本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家，其中 7篇提供中文摘要。2020年年假后各大杂志也开始推出开年重磅。今天的文章都非常有特色，大家可以一一阅读。值得提一下的是第一篇文章，各位延毕的朋友们，你们的头发有救了。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
- Sustained release of dermal papilla-derived extracellular vesicles from injectable microgel promotes hair growth. 从可注射的微凝胶中持续释放源自真皮乳突的细胞外囊泡可促进头发生长。 [Theranostics] IF=8.063 PMID：31938074
摘要：长期以来，脱发一直引起研究人员的注意，因为脱发是一种常见病，而目前的治疗方法存在很大局限性。真皮乳突（DP）细胞充当毛囊中的信号传递中心，并通过旁分泌来调节头发的形成和循环。分泌的EV是细胞间通讯的重要信号传导介质，而DP衍生的细胞外囊泡（DP-EV）可能在头发再生中起重要作用。但是，细胞外囊泡体内的不稳定性以及移植后长期的低滞留性阻碍了细胞外囊泡在临床中的应用。我们将人DP-EV封装在部分氧化的藻酸钠（OSA）水凝胶中，产生OSA封装的EV（OSA-EV），将其用作缓释系统以增加DP-EV的潜在治疗作用。评估了OSA-EV保护蛋白质的能力。在毛发器官培养和脱毛小鼠模型中探索了OSA-EV的毛发再生能力及其潜在机理。结果显示，OSA-EV的直径约为100μm，并且随着水凝胶降解，DP-EV逐渐释放。另外，水凝胶显着增加了囊泡蛋白的稳定性，并增加了体外和体内细胞外囊泡的保留。 OSA-EVs显着促进了毛发基质细胞的增殖，延长了人类培养毛发的生长期，并加速了脱毛后小鼠的后发再生。这些作用可能是由于促进毛发生长的信号分子，例如Wnt3a和β-catenin的上调，以及抑制性分子BMP2的下调。这些研究表明，OSA水凝胶可促进DP-EV的治疗作用，并表明我们的新型OSA-EV可用于治疗脱发。
PS：脱发是一个很无奈的问题，对于延毕的硕士博士们更是如此。南方医科大学的老师们为大家准备了新型增发产品，该产品利用了真皮乳突细胞来源的细胞外囊泡，通过缓释方法提升囊泡促进头发再生的效果。感兴趣的可以读一读文章，也可以尝试发邮件找老师们索要一下试用装。哈哈！
- Adipocyte extracellular vesicles carry enzymes and fatty acids that stimulate mitochondrial metabolism and remodeling in tumor cells. 脂肪细胞细胞外囊泡携带酶和脂肪酸，刺激肿瘤细胞中的线粒体代谢重塑。 [EMBO J] IF=11.227 PMID：31919869
摘要：细胞外囊泡是脂肪细胞通讯中新兴的关键角色。值得注意的是，脂肪细胞脱落的小细胞外囊泡会刺激黑色素瘤细胞中的脂肪酸氧化和迁移，这些作用在肥胖患者中会更强。然而，所涉及的囊泡中的关键成分和重要的细胞过程仍然很大程度上未知。在这里，我们阐明了将脂肪细胞胞外小泡与代谢重塑和细胞迁移联系起来的机制。我们研究发现脂肪细胞囊泡通过提供酶和底物刺激黑色素瘤脂肪酸氧化。在肥胖症中，细胞外囊泡的增强作用取决于增加的脂肪酸运输，而不是与脂肪酸氧化相关的酶。存储在癌细胞脂质滴中的这些脂肪酸在通过脂肪吞噬释放时驱动脂肪酸氧化。线粒体活性的增加将线粒体重新分配到迁移细胞的膜突起上，这对于在脂肪细胞囊泡存在下增加细胞迁移是必需的。我们的研究结果提供了关键的洞察力，有助于我们了解细胞外囊泡在脂肪细胞和与肥胖特别相关的肿瘤之间发生的代谢合作中的作用。
PS：肥胖是黑色素瘤的一个不良预后因素，但是目前依旧没有很清晰的机制。这篇文章研究发现脂肪细胞来源的细胞外囊泡可以改变黑色素瘤的代谢情况，从而影响黑色素瘤细胞的迁移等重要功能。
- Small Extracellular Microvesicles Mediated Pathological Communications between Dysfunctional Adipocytes and Cardiomyocytes as a Novel Mechanisms Exacerbating Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Mice. 小型细胞外微囊泡介导功能异常的脂肪细胞和心肌细胞之间的病理通讯，作为加剧小鼠缺血/再灌注损伤的新机制。 [Circulation] IF=23.054 PMID：31918577
摘要：糖尿病会加剧心肌缺血/再灌注（MI / R）损伤，其背后的原因正在被大家所认识，即脂肪细胞功能障碍导致远端器官损伤。然而，将功能异常的脂肪细胞与增加的MI / R损伤联系起来的分子机制仍未确定。当前的研究试图阐明小细胞外囊泡（sEV）是否以及如何介导糖尿病脂肪细胞与心肌细胞之间的病理学通讯，从而加剧MI / R损伤。我们通过给成年雄性小鼠喂食正常或高脂饮食12周来构建小鼠模型。 sEV（来自糖尿病血清，糖尿病脂肪细胞或高葡萄糖/高脂质（HG / HL）处理的非糖尿病脂肪细胞）在冠状动脉结扎的远端心肌内注射。注射后48小时后使动物经受MI / R。我们研究发现，在非糖尿病性心脏内心肌内注射糖尿病血清sEV显着加重了MI / R损伤，这可通过心功能恢复较差，梗塞面积更大和心肌细胞凋亡更大来证明。同样，心肌内或全身给予糖尿病脂肪细胞sEV或HG / HL处理的非糖尿病脂肪细胞sEV会显着加重MI / R损伤。糖尿病附睾脂肪移植显着增加了非糖尿病小鼠的MI / R损伤，而sEV生物发生抑制剂的给药显着减轻了糖尿病小鼠的MI / R损伤。机理研究发现，miR-130b-3p是糖尿病血清sEV，糖尿病脂肪细胞sEV和HG / HL处理的非糖尿病脂肪细胞sEV中显着增加的常见分子。在接受糖尿病sEV注射治疗的糖尿病和非糖尿病心脏中，成熟（而非原发性）miR-130b-3p显着增加。心肌内注射miR-130b-3p模拟物可显着加重非糖尿病小鼠的MI / R损伤，而miR-130b-3p抑制剂可显着减轻糖尿病小鼠的MI / R损伤。通路分析确定AMPKα1/α2，Birc6和Ucp3是miR-130b-3p的直接下游靶标。这些分子（特别是AMPKα2）的过度表达逆转了miR-130b-3p诱导的促凋亡/心脏有害作用。最后，来自2型糖尿病患者的血浆sEV中miR-130b-3p水平显着增加。糖尿病患者sEV孵育心肌细胞会严重加剧缺血性损伤，miR-130b-3p抑制剂可阻断这种作用。我们首次证明miR-130b-3p在功能异常的脂肪细胞衍生的sEV中的富集，以及对心肌细胞中多种抗凋亡/心脏保护分子的抑制作用是加剧糖尿病心脏MI / R损伤的新机制。靶向功能障碍的脂肪细胞和心肌细胞之间的miR-130b-3p介导的病理学交流可能是减轻糖尿病促进MI / R损伤的新策略。
PS：糖尿病会增加心肌缺血再灌注损伤，其背后的分子机制尚不清晰。这篇文章阐释了糖尿病状态下异常的脂肪细胞释放细胞外囊泡传递miR-130b-3p到心肌细胞，抑制心肌中抗凋亡和心肌保护分子的功能。这为未来的治疗提供的新的靶点和更为前面的理论基础。
- Reduction of the therapeutic dose of silencing RNA by packaging it in extracellular vesicles via a pre-microRNA backbone. 通过将pre-microRNA包装在细胞外囊泡中来降低治疗性沉默RNA的剂量。 [Nat Biomed Eng] IF=17.135 PMID：31937944
摘要：经由被动脂质纳米颗粒和其他传递载体传递的一小部分短干扰RNA（siRNA）到达细胞质。 因此为了达到治疗效果就需要高剂量siRNA和递送载体，但是这样可能导致未知的毒性。 在这里，我们研究表明将siRNA序列整合到基于pre-miR-451 microRNA的Dicer无关的RNA茎环中，该RNA可以高度富集于许多细胞类型分泌的小细胞外小泡中，通过实验证明，该种方法制备的RNA药物被靶向在小鼠肝，肠和肾小球中的靶基因时，使用的siRNA的剂量至少比通常通过脂质纳米颗粒递送的siRNA剂量低十倍。 有效包装siRNA的小细胞外囊泡可显着降低其治疗剂量。
PS：siRNA作为分子药物的概念已经提出了很多年了，但是由于存在脱靶效应、递送难等问题，一直没有很好的运用起来。这篇文章提出了一种将miRNA前体分子包装到细胞外囊泡中，从而大量制备这种药物分子的方法，同时通过靶向实验证实，这种细胞外囊泡包裹的RNA药物所需剂量仅相当于经典脂质体递送RNA药物剂量的十分之一左右。另外，还有一篇对应的评论对这篇文章进行了评价和概括：Packaging RNA drugs into extracellular vesicles. PMID: 31937943
- Functional extracellular vesicles aplenty.具有功能的细胞外囊泡很丰富。 [Nat Biomed Eng] IF=17.135 PMID：31937938
PS：一篇小短文，主要介绍了目前对细胞外囊泡装载分子货物的认识，并提出了一些可以提升细胞外囊泡释放的假设和可以使用细胞外囊泡装载治疗性RNA的策略。
- The LC3-conjugation machinery specifies the loading of RNA-binding proteins into extracellular vesicles. LC3缀合机制控制RNA结合蛋白装载到细胞外囊泡中的特性。 [Nat Cell Biol] IF=17.728 PMID：31932738
摘要：传统上，自噬被视为一种自消化途径，另外，它还可以促进细胞分泌。但是，这些过程的机制尚不清楚。在这里，我们证明自噬机制的组件指定细胞外囊泡（EVs）内的分选和分泌。使用接近依赖性的生物素化蛋白质组学策略，我们确定了LC3依赖性分泌的200个推定目标。该分泌组由高度互连的网络组成，该网络富含RNA结合蛋白（RBP）和EV货物。细胞外囊泡的蛋白质组学和RNA谱分析可识别各种RBP和小的非编码RNA，这些蛋白需要LC3缀合机制进行包装和分泌。我们着眼于两个RBPs，异质核糖核蛋白K（HNRNPK）和支架附着因子B（SAFB），我们证明了这些蛋白与LC3相互作用，并在富含脂化LC3的细胞外膜囊泡内。此外，它们的分泌需要LC3偶联机制，中性鞘磷脂酶2（nSMase2）和依赖LC3的与nSMase2活性相关的因子募集（FAN）。因此，LC3偶联途径控制着细胞外囊泡货物的装载和分泌。
PS：文章研究发现了细胞外囊泡中装载特定RNA结合蛋白的具体分子机制，阐释了LC3偶联途径对细胞外囊泡内含物装载和分泌的控制作用。更多内容请关注往期推文： https://www.exosomemed.com/6690.html
- Autophagy-Dependent Ferroptosis Drives Tumor-Associated Macrophage Polarization via Release and Uptake of Oncogenic KRAS Protein. 自噬依赖性肥大病通过释放和摄取致癌的KRAS蛋白来驱动与肿瘤相关的巨噬细胞极化。 [Autophagy] IF=11.059 PMID：31920150
摘要：KRAS是人类肿瘤中最常见的致癌基因。尽管投入了大量资金来了解KRAS突变对癌细胞的影响，但致癌性KRAS激活对免疫细胞的直接影响仍然难以捉摸。在这里，我们研究表明细胞外KRASG12D对于胰腺肿瘤相关的巨噬细胞极化至关重要。氧化应激诱导KRASG12D蛋白从自噬依赖型铁死亡的癌细胞中释放。巨噬细胞通过AGER依赖的机制吸收被包装到外泌体中的细胞外KRASG12D。 KRASG12D导致巨噬细胞通过STAT3依赖性脂肪酸氧化转变为M2样肿瘤表型。因此，破坏KRASG12D的释放和摄取可以消除小鼠模型中巨噬细胞介导的胰腺腺癌的刺激。重要的是，巨噬细胞中的KRASG12D表达水平与胰腺癌患者的不良生存率相关。这些发现不仅将细胞外KRASG12D确定为癌细胞-巨噬细胞通讯的关键介体，而且还提供了靶向KRAS的新型抗癌策略。
PS：肿瘤细胞中的KRAS突变是常见的致癌因素，先前已有文章发现肿瘤中突变的KRAS蛋白可以通过细胞外囊泡进行传递，这篇文章则报道了这种来源肿瘤细胞的细胞外囊泡携带的KRAS可以被巨噬细胞摄取并影响巨噬细胞极化，最终实现对肿瘤的促进作用。
- Cardio-renal Exosomes in Myocardial Infarction Serum Regulate Proangiogenic Paracrine Signaling in Adipose Mesenchymal Stem Cells. 心肌梗死血清中的心肾外泌体调节脂肪间充质干细胞中促血管生成旁分泌的信号。 [Theranostics] IF=8.063 PMID：31938051
摘要：间充质干细胞（MSC）在组织修复和再生中起重要作用。但是，MSCs激活的分子机制仍然未知，因此阻碍了它们的临床转化。外泌体是充当细胞间信使的小囊泡，其在病理条件下激活干细胞的潜力尚未得到充分表征。在这里，我们旨在研究心肌梗死（MI）后血清外泌体是否参与MSC的远程激活。我们通过结扎冠状动脉左前降支建立MI小鼠模型。之后，通过差异离心从对照（Con Exo）和MI小鼠（MI Exo）分离血清外泌体。外泌体通过透射电子显微镜和纳米粒子跟踪分析进行了表征。通过CCK-8和EdU掺入测定法评估细胞增殖速率。分别使用qRT-PCR和Western blotting评估外泌体miRNA和蛋白质水平。通过ELISA定量上清液和血清中的VEGF水平。基质胶塞和管形成试验用于评估血管生成。为了探索miR-1956的作用，分别使用模拟物和抑制剂进行了过表达和敲低实验。最后，使用荧光素酶报告基因测定法确认了miR-1956靶基因。我们研究发现，两种类型的外泌体均表现出典型特征，并且可以被脂肪来源的MSC（ADMSC）内化。 MI Exo通过激活ERK1 / 2增强了ADMSC的增殖。功能获得和功能丧失研究允许通过下调Notch-1来验证miR-1956（富含MI Exo）作为刺激ADMSCs介导的血管生成和旁分泌VEGF信号传导的功能信使。最后，我们发现缺血性心肌和肾脏可能是MI后释放血清外泌体的主要来源。这些实验数据表明，MI后ADMSCs中，心脏-肾脏外泌体传递miR-1956并激活旁分泌促血管生成的VEGF信号传导。此过程还涉及Notch-1，它是核心分子媒介。
PS：心肌梗塞后血清中的外泌体成分会发生变化，这是目前领域内的共识，但是这些变化带来的功能改变有待进一步阐释。文章介绍了心梗后血浆来源的外泌体对血管再生的促进作用，并揭示了背后的分子机制。
PS：文章研究了心肌缺血后血清中外泌体的功能，并发现他们可以促进血管的再生。为了探究这些血清外泌体的来源，作者从外泌体标志物CD63和ALIX表达情况，以及囊泡携带的特定器官标志物情况综合分析了来源，最终认为是心肌缺血后心脏和肾脏来源的外泌体在发挥功能。
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