图：分裂的黑色素瘤细胞，表面带有刺猬样（hedgehog）刺突，该细胞正在在分泌囊泡。图片来源：Kirsi Rilla实验室。
芬兰的一项新研究揭示了黑色素瘤细胞如何分泌细胞外囊泡并与其他细胞相互作用。研究人员发现，黑色素瘤细胞分泌的细胞外囊泡利用所谓的“刺猬”（hedgehog）信号通路来增强其靶向细胞的恶性表型。该发现可以帮助开发更好的黑色素瘤治疗和诊断方法。这项研究发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》杂志（影响因子7.014）上，由东芬兰大学和赫尔辛基大学的研究人员合作完成。
在整个物种进化过程中，许多调节机体功能的机制均未发生变化。这意味一些相同的基因调节着多细胞动物的相同发育过程和功能。其中一个基因的例子就是所谓的刺猬（hedgehog）信号通路。Hedgehog信号传导途径及其相关的基因家族最早是在研究果蝇幼虫的突变而命名。在哺乳动物中发现的三种hedgehog基因中最常见的是sonic hedgehog基因，刚好以著名的电子游戏角色命名。在哺乳动物中，hedgehog基因家族的成员是胎儿发育的重要调节者，但在发育的后期甚至成人中，hedgehog通路也与干细胞分裂有关。最近的研究表明，hedgehog通路的表达还与许多不同类型的癌症发生发展有关，其中包括皮肤癌等。黑色素瘤是皮肤癌的最严重的类型，在人群中发病越来越普遍。
细胞外囊泡在细胞之间传递信号，并可携带包裹的药物
传统意义上，人们认为体内信号是通过循环系统的信号（例如生长因子和激素）发生的。然而，根据最近的观点，一些信号可以被包装起来以便于运输，保护信号免于破损并确保将其传递到正确的位置。细胞外囊泡是由细胞膜衍生而来的小气泡状包裹物，是体内信号的天然载体。细胞外囊泡在胎儿阶段就已经可以通过母乳调节了胎儿的功能，并且在成人之后还可以调节组织再生。癌细胞也利用细胞外囊泡传递信号并改变其微环境，使癌细胞利于生长。细胞外囊泡还可以用作抵抗疾病和修复组织损伤的多种药物载体，这就是为什么目前人们对这些小囊泡进行如此积极研究的原因。
在这项最新发表的研究中，研究人员发现了细胞外囊泡与hedgehog分子之间的新联系。他们发现，黑色素瘤细胞分泌的囊泡会增强它们的靶向细胞的恶性特性，比如囊泡可以通过hedgehog信号通路促进细胞的恶性分裂和扩散。研究人员使用了培养的人黑素瘤细胞和正常皮肤细胞，并分析黑素瘤患者的组织样本证实了小囊泡在细胞培养中的存在。
“巧合的是，这些携带信号的细胞外囊泡源自黑色素瘤细胞，这些癌细胞由于其微观上很小的穗状突起而又被称为hedgehog细胞。然而这次，这些突起与果蝇幼虫无关。研究显示，细胞外囊泡通常在产生透明质酸的癌细胞中被发现，透明质酸是细胞外基质中最常见的糖分子。”该研究的通讯作者、东芬兰大学的Kirsi Rilla说。
“透明质酸在囊泡介导的信号传导中也起着关键作用，因为来源于细胞表面的囊泡表面上携带的透明质酸，有助于囊泡与靶细胞的结合。”
Hedgehog信号通路作为黑素瘤和其他癌症药物治疗的靶标具有广阔的前景。研究人员发现的这种调节机制可用于开发更好的黑色素瘤患者诊断方法和药物治疗方法。
参考文献：
1. Arasu UT et al. (2020) HAS3-induced extracellular vesicles from melanoma cells stimulate IHH mediated c-Myc upregulation via the hedgehog signaling pathway in target cells. Cell Mol Life Sci [Epub ahead of print].
2. https://www.uef.fi/en/-/uusi-tutkimus-valottaa-melanoomasolujen-viestintaa
