人乳头瘤病毒（HPV）是部分头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的危险因素。HPV阳性的HNSCC对放射治疗的敏感性比HPV阴性HNSCC高，但其中的机制仍然未知。来自哈尔滨医科大学魏兰兰课题组的研究人员发现，HPV阳性HNSCC衍生的外泌体miR-9可以将巨噬细胞极化为M1型，从而增加HNSCC细胞的放射敏感性。该研究发表于Cancer Letters杂志上。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见的癌症类型，每年的发病率约为60万例。人乳头瘤病毒（HPV）被认为是HNSCC肿瘤发生的病因，尤其是HPV-16。取决于肿瘤的解剖部位不同，HNSCC中HPV诱因占比在10％至90％。HPV阳性HNSCC在肿瘤生物学和临床特征方面显示出与HPV阴性HNSCC的诸多不同。
在过去的几年中，许多研究团队发现HPV+ HNSCC对电离辐射（IR）的治疗反应更好。多种因素可提高放射敏感性，包括野生型p53的表达、肿瘤缺氧和肿瘤免疫学。但是，这个现象的基本机制仍然未知。肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞与肿瘤放射敏感性有关。由于头颈部淋巴结和血管丰富，因此肿瘤免疫可能在促进肿瘤对IR的反应中发挥作用。巨噬细胞存在于肿瘤内和肿瘤周围，是最丰富的浸润性免疫相关基质细胞，具有多种表型和功能。巨噬细胞可以极化成经典的M1或活化的M2巨噬细胞，具体取决于周围和内部的环境因素。该研究团队此前已揭示HPV+ HNSCC具有更多的M1巨噬细胞，而HPV- HNSCC具有更多的M2巨噬细胞。HPV+ HNSCC中M1 / M2的比例显著增加。
外泌体是在胞吞过程中形成的大小为30至150 nm的微小囊泡。外泌体可以将其内容物（包括mRNA、miRNA和蛋白质）转移到免疫细胞中，并且在肿瘤与周围环境之间的通讯中必不可少。数项研究表明，源自肿瘤细胞的外泌体在免疫调节中起重要作用。例如，有研究发现外泌体miR-24-3p抑制T细胞功能，上皮性卵巢癌分泌的外泌体miR-222-3p诱导了肿瘤相关巨噬细胞的极化等。
在这项研究中，研究人员旨在确定HPV+ HNSCC分泌的外泌体在增加放疗敏感性中的作用。他们发现，HPV+ HNSCC的外泌体能够将巨噬细胞转化为M1表型，从而增加了HNSCC的放疗敏感性。进一步研究发现，miR-9在HPV+ HNSCC的外泌体中富集，并可转运至巨噬细胞里，然后通过下调PPARδ诱导M1巨噬细胞极化。HNSCC细胞与M1巨噬细胞共培养后，或者与miR-9处理的巨噬细胞共同孵育后，HNSCC的放疗敏感性显着提高。研究人员还分析了The Cancer Genome Atlas数据库的临床数据，同样证实了miR-9在HNSCC中的临床意义。
图：本研究的示意图。HPV诱导HNSCC分泌外泌体，富含miR-9的外泌体通过下调PPARδ诱导巨噬细胞M1极化，从而提高了HNSCC对放疗的敏感性。
因此，研究团队认为，HPV+ HNSCC分泌的富含miR-9的外泌体可以使巨噬细胞极化为M1表型，并增加HPV+ HNSCC的放射敏感性。该研究确定了外泌体miR-9在HNSCC放射敏感性中的作用，这可能为HNSCC提供了潜在的治疗策略。
参考文献：Tong F, Mao X, Zhang S, Xie H, Yan B, Wang B, Sun J, Wei L. HPV+ HNSCC-Derived Exosomal miR-9 Induces Macrophage M1 Polarization and Increases Tumor Radiosensitivity. Cancer Lett. 2020 Feb 28. [Epub ahead of print]
