国内外泌体领域进展总结（2020年6月）
研究,
领域总结 2020-07-06 12:45
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6月份国内新出的外泌体和细胞外膜泡领域论文不完全统计有213篇。本期不仅文章总量非常多，高影响因子的文章也是非常的多，20分以上的2篇，10分以上的17篇，5-10分的有80篇。这是国内外泌体相关文献月度发表数量首次超过200篇。看看下图，给大家感受一下国内外泌体领域的爆发。本期主要内容包括：COVID-19、胆管癌的单细胞转录组学、NK细胞衰竭与anti-PD-1疗法耐药、外泌体环状RNA与肝癌/非小细胞肺癌/胃癌/肌肉缺血性损伤、巨噬细胞外泌体与肝癌、工程化PD-L1/CTLA-4双靶向纳米囊泡、循环外泌体里的胃癌相关lncRNA、外泌体miRNAs与胆管癌/胆囊癌、单核细胞仿生物修饰MSC-EV改善其对心肌损伤的归巢、单细胞水平上对外泌体摄取的高通量定量、从尿液中分离和检测肺癌特异性外泌体、乳腺癌外泌体生物标志物的综合数据库、SERS、牙本质牙髓组织的再生、神经胶质瘤、卵巢癌、微囊泡的药物递送、骨髓源细胞的PD-L1（+）外泌体抑制抗肿瘤免疫等。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。1.税光厚团队和王福生院士团队合作：应用组学驱动系统探讨COVID-19发病机制中的代谢失调Song, J. W., et al. (2020)."Omics-Driven Systems Interrogation of Metabolic Dysregulation in COVID-19 Pathogenesis."2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行对全球公共卫生构成了前所未有的威胁。该研究利用靶向和非靶向串联质谱的组合来分析轻度、中度和重度COVID-19患者和健康对照组的血浆脂质组和代谢组。一组10种血浆代谢物有效地将COVID-19患者与健康对照区分开（AUC=0.975）。COVID-19的血浆脂质组与富含单唾液酸二己糖神经节苷脂（GM3）的外泌体相似，鞘磷脂（SMs）和GM3的含量增加，而二酰基甘油（DAGs）减少。使用多尺度嵌入式差分相关网络分析对COVID-19中的代谢异常进行系统评估。使用从同一队列中分离的外泌体，证明了疾病严重程度升高的COVID-19患者的外泌体中越来越多地富含GM3。该研究表明，富含GM3的外泌体可能参与了与COVID-19发病机理相关的病理过程，并呈现了健康人群与COVID-19患者不同的最大的血浆脂质体和代谢组库。2.北京工业大学阎新龙、解放军总医院第五医学中心刘兵、军事医学科学院裴雪涛、岳文：人肝内胆管癌的单细胞转录组学结构和细胞间串扰Zhang, M., et al. (2020). "Single cell transcriptomic architecture and intercellular crosstalk of human intrahepatic cholangiocarcinoma." 背景目的：肝内胆管癌（ICC）是第二常见的肝恶性肿瘤。ICC通常具有明显的细胞异质性和密集的基质反应。因此，对细胞多样性以及恶性细胞和小生境细胞之间相互作用的全面了解对于阐明驱动ICC进展机制和开发治疗方法至关重要。方法：对来自八个人类ICC和邻近样品的未选择的活细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，以阐明全面的转录组学格局和细胞间通讯网络。此外，应用了否定选择策略来富集另外两个ICC样品中的成纤维细胞种群，以研究成纤维细胞的多样性。使用多重免疫荧光染色，大量转录组数据集以及功能性的体内和体外实验验证了分析结果。结果：对来自人ICC和邻近组织的总共56,871个单细胞进行了测序，并鉴定出多种肿瘤、免疫和基质细胞。恶性细胞表现出高度的肿瘤间异质性。此外，肿瘤浸润性CD4调节性T细胞（Tregs）表现出高度的免疫抑制特性。确定了六个不同的成纤维细胞亚群，其中大多数是CD146阳性血管癌相关成纤维细胞（vCAFs），具有高表达的微脉管系统特征和高水平的IL-6。功能测定表明，vCAF分泌的IL-6在ICC细胞中诱导了明显的表观遗传学改变，特别是上调了zeste同源物2（EZH2）的增强子，从而增强了恶性程度。此外，ICC细胞衍生的外泌体miR-9-5p在vCAF中引起IL-6的高表达，从而促进肿瘤进展。结论：研究提供了人类ICC在单细胞分辨率下的转录组学概况，以及ICC细胞与vCAF之间的细胞间串扰，提示了潜在的治疗靶标。3.复旦大学附属中山医院肝癌研究所柯爱武、蔡加彬、施国明等：肝癌外泌体circRNA诱导NK细胞衰竭，导致对anti-PD-1疗法的耐药Zhang, P. F., et al. (2020)."Cancer cell-derived exosomal circUHRF1 induces natural killer cell exhaustion and may cause resistance to anti-PD1 therapy in hepatocellular carcinoma." Mol Cancer 19(1): 110. IF=15.302该研究报道了癌细胞分泌的外泌体中富含环状RNA——circUHRF1，circUHRF1通过抑制miR-449c-5p，来上调TIM-3的表达，从而抑制NK细胞功能，诱导NK细胞衰竭，并可能对肝细胞癌的抗PD1治疗产生抗药性。4.广州医科大学蒋义国课题组：环状RNA circSATB2经外泌体促进非小细胞肺癌的发展Zhang, N., et al. (2020)."Circular RNA circSATB2 promotes progression of non-small cell lung cancer cells." Mol Cancer 19(1): 101. IF=15.302该研究阐明了环状RNA circSATB2通过外泌体在肺癌增殖、迁移和侵袭中的功能和分子机制，并探讨了其作为肺癌转移的生物标志物的潜力。5.南京医科大学第一附属医院束永前课题组：外泌体circSHKBP1通过调节miR-582-3p和HSP90促进胃癌的进展Xie, M., et al. (2020). "Exosomal circSHKBP1 promotes gastric cancer progression via regulating themiR-582-3p/HUR/VEGF axis and suppressing HSP90 degradation."Mol Cancer19(1): 112. IF=15.302该研究证明了circSHKBP1在胃癌患者的肿瘤和血清外泌体中高表达，并作为miR-582-3p海绵和HSP90结合因子促进胃癌的进展。6.【综述】武汉大学健康学院孙承操副教授、李得加教授和暨南大学谭功军副教授课题组：细胞外囊泡衍生RNA在癌症发生，进展，转移和癌症免疫学中的综合概况Hu, W., et al. (2020)."Comprehensive landscape of extracellular vesicle-derived RNAs in cancer initiation, progression, metastasis and cancer immunology." Mol Cancer19(1): 102. IF=15.302该文系统介绍了细胞外囊泡的生物生成、释放和与靶细胞的相互作用以及细胞外囊泡RNA的分选，阐述了细胞外囊泡RNA在癌症中的生物学作用。7.南京医科大学第一附属医院王学浩院士、张亚琴、唐金海院长、吴金道：M2巨噬细胞衍生的外泌体通过将α(M) β(2)整合素转移到肿瘤细胞来促进肝癌转移Wu, J., et al. (2020). "M2macrophage-derived exosomes facilitate hepatocarcinoma metastasis by transferring α(M) β(2) integrin to tumor cells." 肝细胞癌（HCC）的发展和进展取决于其局部微环境。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）被认为是肿瘤微环境的关键因素，并有助于促进肿瘤的侵袭性。但是，TAM对HCC的促转移作用所依据的详细机制仍然不确定。该研究表明，TAMs富含HCC。TAM的特征是M2极化表型和HCC细胞在体外和体内的加速迁移潜能。此外，发现M2衍生的外泌体诱导TAM介导的促迁移活性。通过使用质谱，发现整联蛋白α（M）β（2）（CD11b/CD18）在M2巨噬细胞衍生的外泌体（M2外泌体）中具有明显的特异性和效率。阻断CD11b和/或CD18引起M2外泌体介导的HCC细胞转移的显著降低。从机制上讲，M2外泌体介导CD11b/CD18的细胞间转移，激活受体HCC细胞中的MMP-9信号通路以支持肿瘤迁移。总的来说，外泌体介导的功能性CD11b/CD18蛋白从TAM转移到肿瘤细胞可能具有增强HCC细胞迁移潜能的潜能，从而为肿瘤转移的机制提供了新的见识。8.中山大学药学院（深圳）陈红波、程芳等：工程化PD-L1/CTLA-4双靶向纳米囊泡在移植中的免疫抑制治疗Xu, Z., et al. (2020)."Engineering Programmed Death Ligand-1/Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 Dual-Targeting Nanovesicles for Immunosuppressive Therapy in Transplantation." 免疫同种异体认知T细胞激活是引发器官排斥的主要因素。器官移植后必须服用免疫抑制药物，但是长期使用这些药物会增加感染和其他严重疾病的风险。该研究发现脾脏两种器官移植模型中的PD-L1/PD-1和CTLA-4/CD80失调。使用生物工程方法，设计了展示PD-L1/CTLA-4双靶向性货物的细胞外泌体样纳米囊泡（NV），并确定了它们在T细胞和树突状细胞表面上结合配体PD-1和CD80的特异性。因此，这些NV增强了PD-L1/PD-1和CTLA-4/CD80免疫抑制途径，这是共同抑制T细胞活化并维持外周耐受性的两个关键免疫检查点。还证实了PD-L1/CTLA-4 NVs在体外和体内导致T细胞活化和增殖的减少。最后，证明了PD-L1/CTLA-4 NVs减少了CD8（+）T细胞和细胞因子的产生，丰富了调节性T细胞，并延长了小鼠皮肤和心脏移植物的存活时间。综上所述，这些数据支持了PD-L1/CTLA-4双靶向NV发挥免疫抑制作用的想法，并且可以用作器官移植中的前瞻性免疫抑制剂。9.湘潭大学湖南先进传感与信息技术创新研究院张志勇教授团队和北京大学碳基电子学研究中心合作：用于超灵敏无标签疾病标志物探测的晶圆级均一碳纳米管晶体管Liang, Y., et al. (2020)."Wafer-Scale Uniform Carbon Nanotube Transistors for Ultrasensitive and Label-Free Detection of Disease Biomarkers." 张志勇教授团队此前采用聚合物筛选出的超高纯度半导体碳纳米管制备的网络状薄膜，实现了碳纳米管场效应晶体管的晶圆级规模制备，器件成品率达100%，解决了制约碳纳米管场效应晶体管生物传感器批量制备的一大难题。在此基础上该团队研制一种顶栅为氧化钇绝缘层的浮栅式碳纳米管场效应晶体管生物传感器，介质层的存在避免了碳纳米管与生物分子之间直接的复杂的相互作用带来的负面影响，同时为器件功能化提供了一个通用平台，并且有效的改善了生物传感器的灵敏度和可重复性。此传感平台被用于筛查帕陶综合征的DNA片段和肝癌细胞囊泡的检测，在不同传感器之间均展现出良好的均一性，稳定性和线性度，并可实现理论检测下限分别低至60 aM和 6 particles/mL，展示出了碳基生物传感平台在核酸和生物结构直接检测方面的应用前景。此外，该生物传感器在4英寸晶片上表现出的高度均一性以及优越的稳定性。结合碳纳米管的集成电路最新进展，在此开发的生物传感器平台在高度集成和多路复用的碳基集成传感器系统中具有巨大潜力。10.中国人民解放军总医院普通外科的陈凛教授、第四军医大学西京医院肝胆外科的杨雁灵教授：循环外泌体里的胃癌相关lncRNA作为早期检测和监测胃癌进展的生物标志物Guo, X., et al. (2020)."Circulating Exosomal Gastric Cancer-Associated Long Noncoding RNA1 as a Biomarker for Early Detection and Monitoring Progression of Gastric Cancer: A Multiphase Study." 该研究探讨了循环外泌体lncRNA-GC1对早期检测和监测胃癌进展的诊断价值，并认为外泌体lncRNA-GC1可作为无创生物标志物作为早起检测监测胃癌的手段。11.上海科技大学刘三宏、首都医科大学潘磊、解放军总医院刘荣：鉴定外泌体miRNAs作为胆管癌和胆囊癌的诊断生物标志物Xue, X. Y., et al. (2020)."Identification of exosomal miRNAs as diagnostic biomarkers for cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma." Signal Transduct Target Ther 5(1): 77. IF=13.49312.【综述】第三军医大学大坪医院杜晓兰、陈林：外泌体——在骨关节炎中的作用和治疗潜力Ni, Z., et al. (2020). "Exosomes: roles and therapeutic potential in osteoarthritis." Bone Res 8: 25. IF=11.508外泌体通过调节细胞与细胞之间的通讯来参与许多生理和病理过程，而细胞与细胞之间的通讯与包括骨关节炎（OA）在内的多种疾病有关。在人的关节腔中可检测到外泌体，并观察到其随OA进展而变化。包括软骨细胞、滑膜成纤维细胞、成骨细胞和肌腱细胞在内的几种关节细胞可以产生和分泌影响靶细胞生物学效应的外泌体。此外，来自干细胞的外泌体可通过促进软骨修复、抑制滑膜炎和介导软骨下骨重塑来保护OA关节免受损伤。这篇综述总结了外泌体在OA中的作用和治疗潜力，并讨论了未来基于外泌体的OA患者治疗的观点和挑战。13.中南大学湘雅医院李宜雄与罗彻斯特大学医学中心合作：巨噬细胞外泌体中的miR-92a-2-5p通过改变AR/PHLPP/p-AKT/β-catenin信号传导增加肝癌细胞的侵袭Liu, G., et al. (2020). "The miR-92a-2-5p in exosomes from macrophages increases liver cancer cells invasion via altering the AR/PHLPP/p-AKT/β-catenin signaling." Cell Death Differ. IF=10.717早期研究表明，雄激素受体（AR）可能在肝细胞癌（HCC）起始和进展的调控中起重要作用，但其与周围巨噬细胞的联系及其对HCC进展的影响尚不清楚。该研究发现肝癌中的巨噬细胞可能通过改变外泌体中的microRNAmiR-92a-2-5p来降低肝癌细胞AR的表达，从而可能导致肝癌细胞侵袭的增加。来自外泌体的miR-92a-2-5p可以靶向AR mRNA的3'UTR来抑制AR翻译，从而改变PHLPP/p-AKT/β-catenin信号传导，从而增加肝癌细胞的侵袭。临床前研究表明，以miR-92a-2-5p抑制剂靶向这一新发现的信号传导可抑制肝癌的进展。总之，肝癌肿瘤微环境中的巨噬细胞可能通过外泌体发挥功能来调节肝癌的进展，并靶向这种新鉴定的巨噬细胞/外泌体-miR-92a-2-5p/AR/PHLPP/p-AKT/β-catenin信号传导可能有助于开发新的治疗策略，以更好地抑制肝癌的进展。14.复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士、黄浙勇副教授与复旦大学药学院庞志清副研究员合作：单核细胞仿生物修饰间充质干细胞外囊泡改善其对小鼠心肌缺血再灌注损伤的归巢Zhang, N., et al. (2020)."Monocyte mimics improve mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle homing in a mouse MI/RI model." Biomaterials 255: 120168. IF=10.317干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）已被证明在梗死后心脏修复和再生中有效。然而，这些疗法的归巢效率差和低产率仍然是它们在临床上使用之前的主要障碍。为了提高EV对缺血损伤心肌的递送效率，该研究通过膜融合方法用单核细胞模拟物修饰了间充质干细胞（MSC）衍生的EV。通过模拟MI/RI后单核细胞的募集特征，单核细胞模拟生物启发的MSC-EVs（Mon-Exos）表现出对受损心肌的增强靶向效率，从而促进了单核细胞模拟物（尤其是Mac1/LFA1-ICAM-1相互作用）。通过这种策略，Mon-Exos被证明可促进血管生成过程中的内皮成熟并调节MI/RI后的巨噬细胞亚群，与MSC-Exos的生物功能相一致，并最终改善小鼠MI/RI治疗后心脏功能和病理组织学改变的治疗效果模型。最终，该策略可能为我们提供一种评估干细胞EV效果的更好方法，并提供其他技术来帮助临床医生更好地管理缺血性心脏病的再生疗法。该文章报道了一种全新的工程化改造修饰细胞外囊泡及其靶向递送的策略。通过生物膜融合的工程化改造手段，单核细胞的仿生物赋予了干细胞外囊泡对损伤心脏显著增强的靶向趋化能力，为解决胞外囊泡产量低、归巢少、功效不确切等问题提供了新方法。15.广州医科大学基础医学院刘金保课题组、附属口腔医院周苗课题组：通过质谱流式细胞术在单细胞水平上实现外泌体摄取的高通量定量Wang, J., et al. (2020). "Loading of metal isotope-containing intercalators for mass cytometry-basedhigh-throughput quantitation of exosome uptake at the single-cell level."Biomaterials 255: 120152. IF=10.317该研究报道了一种工程化的方法，将含金属同位素的嵌入剂装载到外泌体中，在单细胞水平量化的外泌体摄取，并验证了这些外泌体的抗癌功效。16.温州医科大学眼视光学院、生物医学工程学院刘飞、QingfuZhu课题组：一种用于从尿液中分离和检测肺癌特异性外泌体的微流控装置Yang, Q., et al. (2020). "Anintegrative microfluidic device for isolation and ultrasensitive detection of lung cancer-specific exosomes from patient urine." Biosens Bioelectron163: 112290. IF=10.257该研究开发了一种新型的集成微流控装置，该装置能够从肺癌患者的尿液中高灵敏度和特异性分离并原位检测肺癌特异性外泌体。17.【综述】解放军总医院：间充质干细胞疗法治疗急性呼吸窘迫综合征：从基础到临床Qin, H. and A. Zhao (2020)."Mesenchymal stem cell therapy for acute respiratory distress syndrome: from basic to clinics." Protein Cell: 1-16. IF=10.164通过释放多种旁分泌因子和细胞外囊泡，MSC可以发挥抗炎、抗凋亡、抗微生物和促血管生成作用，促进细菌和肺泡液清除，抑制肺血管内皮和上皮细胞损伤，最终避免肺和远端器官损伤以抢救ARDS患者。18.重庆医科大学检验医学院刘明伟课题组：基于乳腺癌外泌体生物标志物的综合数据库ExoBCDWang, X., et al. (2020). "ExoBCD: a comprehensive database for exosomal biomarker discovery in breast cancer." 该研究开发了一个全面的乳腺癌外泌体数据库ExoBCD (https://exobcd.liumwei.org)，确定了一系列生物标志物，为今后的分子机制的探索、生物标志物的发现和临床应用奠定了基础。19.【综述】中南大学湘雅医院：外泌体——针对肿瘤细胞和巨噬细胞之间通信的潜在治疗工具Guo, W., et al. (2020). "Exosomes: A Potential Therapeutic Tool Targeting Communications between Tumor Cells and Macrophages."该综述总结了外泌体在肿瘤细胞与巨噬细胞之间相互作用中的作用和机制，以及利用外泌体靶向肿瘤细胞与巨噬细胞之间的交流以治疗癌症的潜在方法。20.东南大学先进光子学中心崔一平、王著元：疏水性等离子纳米橡子阵列的无标记和统一的基于SERS的生物分子测定Zhu, K., et al. (2020)."Hydrophobic Plasmonic Nanoacorn Array for a Label-Free and Uniform SERS-Based Biomolecular Assay." ACS Appl Mater Interfaces. IF=8.758该研究开发了一种基于疏水组装纳米橡子（HANA）的表面增强拉曼散射（SERS）适体传感器，具有改进的重现性和降低的非特异性结合作用。在制造过程中，首先获得了纳米球上方的六方堆积金膜（AuFON），并将其用作疏水性等离子体底物。然后，通过在亲水性AuFON上构图纳米级亲水性超薄贴剂来制备均匀的亚3 nm分子间隔物阵列（包含拉曼报告分子），其中亲水性薄层由聚合物和适体组成。在传感过程中，HANA aptasensor会在没有靶标的情况下，智能地阻止SERS探针以Au @ Ag纳米立方体（Au @ Ag NCs）的形式吸附。在存在靶标的情况下，由于靶标与适体之间的特定相互作用，发生了适体的置换，Au@Ag NCs可以通过与聚合物的静电相互作用而组装到AuFON的亲水膜上。因此，由于形成了镜子上纳米粒子（NPoM）阵列，因此可以显著增强间隔物内部的报道分子的SERS信号。在这样的SERS适体传感器中，SERS探针的有序分布可确保出色的可重复性，而精确的亚纳米结可确保高灵敏度。更重要的是，由于疏水表面可以大大减少非特异性吸附，因此不再需要传统生物传感器中使用的繁琐的非特异性阻断过程。使用这种SERS HANA平台，可以在全血样品中以高灵敏度和良好的重现性（RSD <7％）分析人表皮生长因子受体2（HER2）和三种外泌体蛋白。21.郑州大学张红岭：基于仿生周期纳米结构的灵敏信号放大诊断生物芯片，用于检测癌症外泌体Zhang, J., et al. (2020). "ASensitive Signal Amplifying Diagnostic Biochip Based on Biomimetic Periodic Nanostructure for Detecting Cancer Exosomes." ACS Appl Mater Interfaces. IF=8.758肿瘤外泌体是一种新兴的非侵入性生物标志物库，可反映来自其亲代细胞的生物学信息，尤其是特定的标志物，包括蛋白质、DNA片段和RNA。近来，肿瘤来源的外泌体的分析方法正在增长。然而，开发一种方便的信号放大技术以提高外泌体检测的敏感性仍然是挑战。该研究构建了超灵敏的特异性外泌体诊断生物芯片，并将其进一步应用于血清中循环肿瘤外泌体的检测。使用外泌体诊断生物芯片，通过将量子点的优势与光子晶体的仿生周期性纳米结构相结合，可以实现信号放大。Glypican-1（GPC1）是一种在胰腺癌的外泌体中过表达的膜锚定蛋白，其信号通过光子晶体被放大后，使用具有高发光效率的纳米分子信标进行检测。而且，该方法允许定量分析外泌体上各种疾病特异性表面蛋白。这种外泌体诊断生物芯片可能具有代表有效生物测定的潜力，这可能有助于量化临床中疾病特异性外泌体。22.四川大学华西临床医学院田卫东、电子科技大学陈国庆：源自Hertwig上皮根鞘细胞的外泌体样囊泡促进牙本质牙髓组织的再生Zhang, S., et al. (2020)."Exosome-like vesicles derived from Hertwig's epithelial root sheath cells promote the regeneration of dentin-pulp tissue." Theranostics 10(13):5914-5931. IF=8.579牙本质牙髓的形成涉及Hertwig的上皮根鞘细胞（HERS）和牙乳头细胞（DPC）之间复杂的上皮间质相互作用。较早的研究已经确定了一些调控分子参与了HERS与DPC之间的串扰以及牙本质牙髓的形成。该研究集中于DPC中HERS分泌的外泌体的作用和牙本质牙髓的形成。具体而言，假设外泌体样囊泡（ELVs）可能介导HERS的功能并触发牙间充质细胞的谱系特异性分化。为了检验假设，评估了源自HERS细胞系（ELVs-H1）的ELV在诱导DPC体外和体内分化中的潜力。研究发现，ELVs-H1促进DPC的迁移和增殖，并诱导牙源性分化和Wnt /β-catenin信号传导的激活。ELVs-H1也有助于体外管的形成和神经分化。此外，ELVs-H1附着在胶原蛋白凝胶上，并被DPC缓慢释放和内吞，从而提高了细胞存活率。ELVs-H1与DPC一起在体内牙根切片模型中触发了牙髓-牙本质样组织的再生，该组织由硬组织（修复性牙本质样组织）和软组织（血管和神经元）组成。该研究强调了ELVs-H1作为仿生工具在为牙间充质干细胞特异性分化提供微环境方面的潜力。从发展的角度来看，这些囊泡可被视为促进上皮-间充质串扰的新型介体，或可用于牙髓-牙本质组织的再生。23.苏州大学医学部心血管病研究所李杨欣团队：干细胞衍生的外泌体通过释放环状RNA抑制细胞焦亡并修复肌肉缺血性损伤Yan, B., et al. (2020). "Stemcell-derived exosomes prevent pyroptosis and repair ischemic muscle injury through a novel exosome/circHIPK3/ FOXO3a pathway." Theranostics 10(15): 6728-6742. IF=8.579该研究确定了人脐带间充质干细胞衍生的外泌体（UMSC-Exo）可以通过释放环状RNA circHIPK3来修复缺血性损伤，并证明了circHIPK3 /miR-421 / FOXO3a信号通路在肌肉缺血性损伤中的作用机制。24.天津医科大学康春生教授、河北大学Tan Yanli合作：同型三聚体cavin1与caveolin1相互作用促进肿瘤生长并通过神经胶质瘤中的细胞外囊泡激活小胶质细胞Wang, L., et al. (2020)."Homotrimer cavin1 interacts with caveolin1 to facilitate tumor growth and activate microglia through extracellular vesicles in glioma." Theranostics10(15): 6674-6694. IF=8.579背景：通过细胞外囊泡（EVs）的细胞间通讯在神经胶质瘤的进展中起着至关重要的作用。但是，对调节EV分泌和功能的精确机制知之甚少。以前的研究表明，Cavin1与神经胶质瘤患者的恶性程度呈正相关，而在胶质瘤细胞中过表达Cavin1可以通过EV增强附近胶质瘤细胞的恶性程度。方法：本研究使用生物信息学设计了无法与Caveolin1相互作用的突变Cavin1（vCavin1），并比较了在胶质瘤细胞中过表达Cavin1和vCavin1对EV产生和功能的影响。结果：Cavin1表达增强了胶质瘤来源的EV的分泌，摄取和归巢能力。表达Cavin1的EV在体外和体内均促进神经胶质瘤的生长。此外，Cavin1表达鼠神经胶质瘤细胞通过EV募集并激活了小胶质细胞。但是，vCavin1既没有加载到EV上，也没有改变EV的分泌和功能。结论：Cavin1-Caveolin1相互作用在调节神经胶质瘤EV的产生和功能中起着重要作用，并且可能在表达高水平Cavin1的神经胶质瘤中充当有希望的治疗靶标。25.南开大学岳世静、向荣：MGAT3介导的天冬酰胺157上四跨膜蛋白CD82的糖基化通过抑制整合素信号通路来抑制卵巢癌转移Li, J., et al. (2020)."MGAT3-mediated glycosylation of tetraspanin CD82 at asparagine 157 suppresses ovarian cancer metastasis by inhibiting the integrin signaling pathway." Theranostics 10(14): 6467-6482. IF=8.579背景：四跨膜蛋白构成跨膜蛋白家族，其功能主要是通过将质膜组织成微区来实现的。CD82是四跨膜蛋白的成员，在许多恶性肿瘤中都是有效的癌症转移抑制剂。CD82是高度糖基化的蛋白质，但是，目前尚不清楚这种翻译后修饰是否以及如何影响CD82的功能和癌症转移。方法：在配对的人卵巢原发和转移癌组织中检查CD82图谱的糖基化。在体外和体内对CD82的各种糖基化位点进行功能研究。结果：证明在Asn157上的CD82糖基化对于体外和体内CD82介导的卵巢癌细胞迁移和转移的抑制是必需的。从机制上，发现CD82糖基化对于破坏整联蛋白α5β1介导的细胞对丰富的细胞外基质蛋白纤连蛋白的粘附至关重要。因此，糖基化的CD82抑制整合素信号传导途径，该整合素信号传导途径负责诱导细胞迁移所需的细胞骨架重排。此外，揭示了糖基转移酶MGAT3负责卵巢癌细胞中的CD82糖基化。转移性卵巢癌表达的MGAT3水平降低，进而可能导致CD82糖基化受损。结论：通过MGAT3介导的天冬酰胺157上四跨膜蛋白CD82糖基化的卵巢癌转移调控途径。26.中山大学药学院冯敏、王翠峰：促炎性巨噬细胞衍生的微囊泡表现出依赖于CCL2/CCR2信号轴的肿瘤嗜性，并通过SNARE介导的膜融合促进药物递送Guo, L., et al. (2020)."Proinflammatory macrophage-derived microvesicles exhibit tumor tropism dependent on CCL2/CCR2 signaling axis and promote drug delivery via SNARE-mediated membrane fusion." Theranostics 10(15): 6581-6598. IF=8.579背景：基于外泌体（Exo）的化学药物递送系统已得到广泛研究；然而，似乎忽略了其他亚型的细胞外囊泡（EVs），特别是微囊泡（MiV）的治疗潜力。而且，尽管在EV的器官趋向性上达成了普遍共识，但很少有研究清楚地表明EV是专门针对肿瘤组织的。方法：在差异超速离心下，分离出由促炎性巨噬细胞衍生的由凋亡小体（ApB）、MiV和Exo组成的EV亚群，并使用比较蛋白质组学和脂质方法进行进一步分析。结果：基于EV生物发生途径，数据表明MiV可能通过继承富含CCR2的细胞膜来获得靶向肿瘤的能力，这也推动了供体细胞向肿瘤部位的募集。此外，验证了MiV利用SNARE介导的膜融合将阿霉素直接释放至细胞核并绕过内吞降解。结论：与其他EV亚型相比，载有阿霉素的MiV在化疗结果中具有显著益处，包括转移性卵巢癌的生存率提高。因此，MiV代表Exo和合成脂质体（Lipo）的有效替代品，可用于靶向肿瘤的药物递送。27.浙江大学医学院陈英虎、王娴：荷瘤小鼠骨髓源细胞的PD-L1（+）外泌体抑制抗肿瘤免疫Sun, Y., et al. (2020). "PD-L1(+)exosomes from bone marrow-derived cells of tumor-bearing mice inhibit antitumor immunity." Cell Mol Immunol. IF=8.484肿瘤通过上调PD-L1的表面表达来逃避免疫攻击，PD-L1与T细胞上的PD-1相互作用以激活免疫抑制信号。抗PD-1治疗可以有效阻断这种抑制性信号传导并激活抗肿瘤免疫反应。然而，抗PD-1治疗在肿瘤细胞不表达PD-L1的患者中也具有肿瘤抑制作用。潜在机制不清。该研究报道来自荷瘤小鼠而非健康小鼠的骨髓来源细胞（BMDC）的外泌体携带PD-L1。这些外泌体上的PD-L1具有生物功能，可以在体外和体内抑制CD8（+）T细胞的增殖和活化。来自BMDC的外源性外泌体的转移和BMDC对内源性外泌体的抑制分别促进和抑制了肿瘤的生长。来自BMDC的PD-L1（+）外泌体可以在肿瘤组织中发现。另外，来自BMDC的外泌体以PD-L1依赖性方式促进肿瘤转移。因此，结果表明，来自BMDC的外泌体在通过PD-L1进行的肿瘤免疫抑制中起重要作用。28.江苏大学医学院毛飞：携带miR-326的HucMSC外泌体抑制小鼠的腺苷化以减轻炎症性肠病Wang, G., et al. (2020)."HucMSC-exosomes carrying miR-326 inhibit neddylation to relieve inflammatory bowel disease in mice." Clin Transl Med. IF=7.91929.大连医科大学：肝细胞癌患者血清外泌体中ER-α36 mRNA的下调Huang, H., et al. (2020)."Down-regulation of ER-α36 mRNA in serum exosomes of the patients with hepatocellular carcinoma." Clin Transl Med 10(1): 346-352. IF=7.919
30.重庆大学罗阳等：通过双周期辅助CRISPR-Cas12a的变构探针起始的免洗方法进行灵敏的细胞外囊泡（EVs）检测Zhao, X., et al. (2020). "AnAllosteric Probe Initiated Wash-Free Method for Sensitive Extracellular Vesicles (EVs) Detection through Dual-Cycle Assisted CRISPR-Cas12a." 31.南方医科大学郑磊：均相磁荧光纳米传感器用于肿瘤外泌体的分离和分析Li, B., et al. (2020). "Homogenous Magneto-Fluorescent Nanosensor for Tumor-Derived Exosomes Isolation and Analysis." 32.浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长张松英、高分子科学与工程学系马列：支架中装有间充质干细胞来源的外泌体，可通过巨噬细胞免疫调节促进子宫内膜再生和繁殖力恢复Xin, L., et al. (2020). "Ascaffold laden with mesenchymal stem cell-derived exosomes for promoting endometrium regeneration and fertility restoration through macrophage immunomodulation." 33.山东大学王贞：间充质基质细胞源细胞外小泡通过miR-21a-5p的靶向传递来调节新生小鼠的小胶质细胞/巨噬细胞极化，并保护大脑免受缺氧缺血性损伤Xin, D., et al. (2020)."Mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles modulate microglia/macrophage polarization and protect the brain against hypoxia-ischemic injury in neonatal mice by targeting delivery of miR-21a-5p." 34.苏州大学附属第二医院杨欢、傅晋翔课题组：外泌体miRNA-1910-3p通过靶向MTMR3促进乳腺癌细胞的增殖、转移和自噬Wang, B., et al. (2020). "Exosomal miR-1910-3p promotes proliferation, metastasis, and autophagy of breast cancer cells by targeting MTMR3 and activating the NF-κB signaling pathway."Cancer Lett 489: 87-99. IF=7.3635.复旦大学黄胜林：细胞外囊泡长链非编码RNA和环状RNA的生物学、功能及其在癌症中的应用Li, Z., et al. (2020)."Extracellular vesicle long non-coding RNAs and circular RNAs: Biology,functions and applications in cancer." Cancer Lett 489: 111-120. IF=7.3636.北京大学第一医院：源自外泌体的胰腺星状细胞miR-5703通过下调CMTM4和激活PI3K/Akt途径来促进胰腺癌Li, M., et al. (2020). "Pancreatic stellate cells derived exosomal miR-5703 promotes pancreatic cancer by downregulating CMTM4 and activating PI3K/Akt pathway."Cancer Lett 490:20-30. IF=7.3637.中国医科大学：HUVEC中的YAP1抑制与释放的外泌体、肝癌侵袭和转移的增加有关Li, Y., et al. (2020). "YAP1 Inhibition in HUVECs Is Associated with Released Exosomes and Increased Hepatocarcinoma Invasion and Metastasis." Mol Ther Nucleic Acids 21:86-97. IF=7.03238.苏州市立医院：hAMSC释放外泌体miRNA-320a调节SIRT4阻止POI中活性氧的产生Ding, C., et al. (2020). "Exosomal miRNA-320a Is Released from hAMSCs and Regulates SIRT4 to Prevent Reactive Oxygen Species Generation in POI." Mol Ther Nucleic Acids 21: 37-50. IF=7.032
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