近日，英国纽卡斯尔大学的研究人员在Acta Neuropathologica杂志（影响因子17.088）上发表文章，报道了神经酰胺代谢改变是路易体病中细胞外囊泡介导α-突触核蛋白传播的一个特征。路易体病 (LBD) 包括帕金森病 (PD)、帕金森病痴呆 (PDD) 和路易体痴呆 (DLB)，这是一系列以神经元α突触核蛋白聚集为病理特征的疾病谱。PDD和DLB的最终阶段在临床和神经病理学上相似，表明存在类似的病理过程。葡萄糖脑苷脂酶 (GBA)基因突变是LBD最普遍的遗传危险因素，并且在散发性LBD中也明显降低了葡萄糖脑苷脂酶 (GBA) 活性，这表明溶酶体代谢存在常见缺陷。GBA (EC 3.2.1.45) 是一种溶酶体水解酶，参与复杂的鞘糖脂分解代谢，将葡萄糖神经酰胺和葡萄糖神经鞘氨醇分别转化为葡萄糖和神经酰胺或鞘氨醇。由于GBA纯合或复合杂合突变引起的GBA活性严重缺乏是戈谢病的病因。然而，越来越多的证据表明，GBA的杂合突变和随后降低的GBA酶活性本身不足以诱导神经元α-突触核蛋白病理学，因为GBA 突变携带者和健康对照之间的GBA活性存在显着重叠。这些观察结果表明，突变GBA蛋白导致正常功能的丧失和毒性功能的获得都可能导致LBD中α-突触核蛋白积累的风险。虽然没有证据表明GBA底物在GBA突变携带者的大脑中显着积累，但葡萄糖神经酰胺升高会导致高分子量α突触核蛋白种类的形成。降低的 GBA活性不会诱导α-突触核蛋白聚集；然而，它增强了预先存在的α-突触核蛋白病理。GBA在LBD中的作用背后的潜在机制仍不清楚。然而，它可能涉及溶酶体功能障碍（与年龄相关的）α-突触核蛋白积累和GBA单倍体剂量不足导致的细胞稳态丧失。有可能在GBA杂合子中，与异常GBA活性直接相关的脂质通过外泌体转运系统从神经元中释放出来，其方式与Niemann-Pick病C型中胆固醇的外泌体分泌增强类似，这似乎是一种保护机制以消除细胞中的脂质积累。外泌体是通过ESCRT机制所需的内体分选复合物或内溶酶体途径中的神经酰胺依赖性机制形成的。内溶酶体系统的变化很可能会影响货物分类、囊泡及其内容物的产生，以及随后的细胞间信号传导。内质网应激可诱导含有损伤相关分子模式 (DAMP) 分子的细胞外囊泡 (EV) 的释放，在全身炎症中具有促进的作用。这是通过压力相关的自噬激活介导的，试图通过增加分泌来减少蛋白质相关的压力。LBD和GBA突变携带者中存在内质网应激和溶酶体异常，研究人员假设EV含量可能在这些病理中发生变化并参与疾病发病机制。该研究的目的是 (1) 提供来自散发性LBD和GBA相关LBD死后脑脊液 (CSF) 和额叶皮质组织的EV的全局脂质组学和蛋白质组学分析；(2) 提供来自大量LBD和GBA相关LBD的脑脂质谱，并与对照组和老年神经病理学完整的GBA对照组做对比； (3) 表征EV中 α-突触核蛋白的潜在聚集促进特性。研究证明LBD大脑和EV中存在鞘脂水平的变化，但GBA携带者没有表现出更大的鞘脂变化。研究还表明，LBD EV中存在与神经变性相关的蛋白质，这些EV会诱导α-突触核蛋白聚集。这些新数据增加了大量证据，表明GBA调节而不是诱导α-突触核蛋白病理的风险，并且EV参与疾病传播。
该报道研究了LBD和对照组脑组织中LBD特异性葡糖脑苷脂酶缺陷、GBA相关通路和α-突触核蛋白水平之间的关系，包括有和没有GBA突变。以及发现LBD的特点是鞘脂代谢改变，神经酰胺种类显著升高，而与GBA突变无关。由于细胞外囊泡 (EV) 可以通过传播与疾病相关的脂质和蛋白质参与LBD发病机制，报道研究了来自GBA突变携带者和非携带者的死后脑脊液 (CSF) 和脑组织的EV。从LBD脑脊液和额叶皮层纯化的EV含有大量神经酰胺和神经变性相关蛋白，包括α-突触核蛋白和tau。体外研究表明，LBD EV 构成了一个“病理包”，能够诱导野生型α-突触核蛋白的聚集，通过α-突触核蛋白-神经酰胺相互作用和病理形式的α-突触核蛋白的存在来介导。总之，研究结果表明，神经酰胺代谢异常是LBD的一个特征，构成了有希望的生物标志物来源，并且GBA突变可能会通过内溶酶体缺乏加速散发性LBD发生的病理过程。
细胞外囊泡相关α-突触核蛋白的免疫电子显微镜检查。a、b α-突触核蛋白在CSF-EV膜上检测到，c、d α-突触核蛋白在CSF-EV囊泡内部（透膜后标记）上检测到。
通过核磁共振表征死后额叶皮层衍生的细胞外囊泡和α-突触核蛋白之间的相互作用
LBD患者来源的EV在RTQuIC测定中诱导野生型α-突触核蛋白的聚集Kurzawa-Akanbi M, Tammireddy S, Fabrik I,Gliaudelytė L, Doherty MK, Heap R, Matečko-Burmann I, Burmann BM, Trost M,Lucocq JM, Gherman AV, Fairfoul G, Singh P, Burté F, Green A, McKeith IG,Härtlova A, Whitfield PD, Morris CM. Altered ceramide metabolism is afeature in the extracellular vesicle-mediated spread of alpha-synuclein in Lewybody disorders. Acta Neuropathol. 2021 Sep 13. doi:10.1007/s00401-021-02367-3. Epub ahead of print. PMID: 34514546外泌体资讯网 Acta Neuropathologica：路易体病中细胞外囊泡介导α-突触核蛋白传播
