本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，第1篇文章主要介绍了肿瘤来源的外泌体通过改变巨噬细胞代谢模式赋予其免疫抑制特征；第2篇文章是一篇综述，主要介绍了牛奶来源的细胞外囊泡用于口服给药递送的研究进展；第4篇文章介绍了细胞外囊泡在干细胞分化过程中调节细胞间同步分化的作用；第8篇介绍了一个新的癌基因RASSF1C对肿瘤细胞干性及细胞外囊泡释放方面的调控。1.Tumor-derived exosomes drive immunosuppressive macrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolic reprogramming. 肿瘤来源的外泌体通过糖酵解主导代谢重编程驱动转移前生态位中的免疫抑制巨噬细胞。[Cell Metab] PMID：34559989摘要：转移前生态位（原发肿瘤转移的基本要求）的定义特征之一是免疫抑制巨噬细胞的浸润。这些巨噬细胞如何获得它们的表型在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们证明了肿瘤衍生的外泌体（TDE）将巨噬细胞极化为免疫抑制表型，其特征是通过 NF-kB 依赖性、糖酵解占主导地位的代谢重编程增加 PD-L1 表达。通过 TLR2 和 NF-κB 的 TDE 信号传导导致葡萄糖摄取增加。TDE 还刺激 NOS2 升高，从而抑制线粒体氧化磷酸化，导致丙酮酸向乳酸的转化增加。乳酸反馈 NF-κB，进一步增加 PD-L1。对非小细胞肺癌患者的转移阴性淋巴结的分析显示，巨噬细胞 PD-L1 与原发肿瘤的 GLUT-1 和囊泡释放基因 YKT6 的水平呈正相关。总的来说，我们的研究提供了一种新的机制，通过该机制，转移前生态位内的巨噬细胞获得其免疫抑制表型，并确定了外泌体、代谢和转移之间的重要联系。2.High-quality milk exosomes as oral drug delivery system. [Biomaterials] PMID：34544033摘要：由于口服生物利用度差，许多药物必须静脉内给药而不是口服给药。每年6周重复输液治疗的费用在全球范围内高达数百亿美元。外泌体是哺乳动物细胞因环境刺激或自我激活而分泌的纳米级（30-150 nm）细胞外囊泡。牛奶含有来自多种细胞来源的丰富外泌体。已经证明，牛奶外泌体（MEs）可以在胃中的强酸性条件和肠道中的降解条件下稳定存在足够长的时间。此外，它们可以穿过生物屏障到达目标组织。ME 穿越胃肠道屏障的能力使它们成为一种有前途的口服给药工具。本综述致力于 MEs 的纯化、它们的生物相容性和免疫原性，以及它们作为口服天然药物载体的前景。 3.tiRNA signaling via stress-regulated vesicle transfer in the hematopoietic niche. tiRNA 通过造血生态位中压力调节的囊泡转移进行信号传导。 [Cell Stem Cell] PMID：34551362摘要：细胞外囊泡 (EV) 在细胞之间转移复杂的生物材料。然而，这一过程在体内的作用尚不明确。在这里，我们证明骨髓 (BM) 生态位中的成骨细胞精心制作了细胞外囊泡，这些囊泡在体内被造血祖细胞吸收。遗传毒性或感染性应激迅速增加了基质衍生的细胞外囊泡向粒细胞 - 单核细胞祖细胞的转移。细胞外囊泡含有已知可调节蛋白质翻译的加工 tRNA (tiRNA)。5'-ti-Pro-CGG-1 优先存在于成骨细胞衍生的细胞外囊泡中，当转移到粒细胞-单核细胞祖细胞时，蛋白质翻译、细胞增殖和骨髓分化增加。上调 EV 转移可改善基因毒性损伤的造血恢复和真菌败血症的存活率。因此，EV 介导的 tiRNA 转移在 BM 生态位中提供了一个应激调节的信号轴，与传统的细胞因子驱动的应激反应不同。4.Extracellular vesicles synchronize cellular phenotypes of differentiating cells. [J Extracell Vesicles] PMID：34533283摘要：在胚胎发育过程中，细胞以协调的方式分化，使它们的命运决定和分化阶段与周围细胞的命运决定和分化阶段保持一致。然而，对调节这种同步性的机制知之甚少。在这里，我们展示了靠近的细胞通过细胞外囊泡 (EV) 介导的细胞通讯使它们的分化阶段和细胞表型彼此同步。我们之前建立了一个小鼠胚胎干细胞 (ESC) 系，其中包含一个可诱导的组成型活性蛋白激酶 A (CA-PKA) 基因，并发现在 PKA 激活后，ESCs 迅速分化为中胚层。在本研究中，我们对 Control-ESCs 和 PKA-ESCs 进行了共培养，发现即使 PKA 仅在 PKA-ESCs 中被激活，两种 ESC 类型也迅速同步分化，我们将这种现象称为“细胞表型同步”（PsyC）。我们进一步证明 PsyC 是由含有 miR-132 的 EV 介导的。PKA-ESC 衍生的 EV 和含有 miR-132 的人工纳米囊泡分别类似地增强了 ESC 和离体胚胎中的中胚层和心肌细胞分化。PsyC 是一种由邻近细胞的 EV 调节介导的细胞间通讯的新形式，可广泛参与组织发育和体内平衡。5.Exosome-mediated stable epigenetic repression of HIV-1. [Nat Commun] PMID：34545097摘要：人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 会产生持续的潜伏感染。使用联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 控制 HIV-1 的代价是缩短寿命的副作用和产生抗药性 。理想且更安全的疗法应该可以在体内递送，并针对病毒的稳定表观遗传抑制，诱导病毒表达的 “阻断和锁定”。为了实现这一目标，我们开发了一种靶向 HIV-1 启动子的锌指蛋白 (ZFP-362)，该蛋白与 DNA 甲基转移酶 3A 的活性结构域融合，以诱导长期稳定的 HIV-1 表观遗传抑制。细胞被设计成产生包装有编码这种 HIV-1 抑制蛋白的 RNA 的外泌体。我们在这里发现，加载了抗 HIV-1 外泌体的阻遏物抑制了病毒表达，并且这种抑制在机制上是由人源化 NSG 小鼠模型中 HIV-1 的 DNA 甲基化驱动的。此处提出的观察结果为外泌体介导的治疗性药物系统递送平台以表观遗传方式抑制 HIV-1 感染铺平了道路。6.Hypoxia-stimulated ATM activation regulates autophagy-associated exosome release from cancer-associated fibroblasts to promote cancer cell invasion. 缺氧刺激的 ATM 激活调节自噬相关外泌体从癌症相关成纤维细胞中释放以促进癌细胞侵袭。 [J Extracell Vesicles] PMID：34545708摘要：癌症相关成纤维细胞 (CAF) 作为肿瘤微环境 (TME) 中的主要细胞成分，在肿瘤进展中起着至关重要的作用。我们早期的研究揭示了乳腺 CAF 中的氧化 ATM 激活，这与 DNA 双链断裂 (DSB) 无关。已发现氧化的 ATM 作为氧化还原传感器来维持细胞氧化还原稳态。然而，乳腺 CAF 中氧化的 ATM 是否以及如何调节乳腺癌进展仍然知之甚少。在这项研究中，我们发现氧化的 ATM 磷酸化 BNIP3 以诱导自噬体积累和缺氧乳腺 CAF 的外泌体释放。通过 KU60019（激活 ATM 的小分子抑制剂）或 shRNA 介导的内源性 ATM 或 BNIP3 敲低抑制氧化 ATM 激酶可阻止自噬和缺氧 CAF 的外泌体释放。我们还表明，氧化的 ATM 磷酸化 ATP6V1G1，ATP6V1G1 是维持溶酶体酸化的核心质子泵，导致溶酶体功能障碍和自噬体与多囊泡体（MVB）融合，但不与溶酶体融合，以促进外泌体的释放。此外，自噬相关的 GPR64 富含缺氧 CAFs 衍生的外泌体，刺激非经典 NF-κB 信号传导以上调受体乳腺癌细胞中的 MMP9 和 IL-8，使癌细胞获得增强的侵袭能力。总的来说，这些结果为基质 CAFs 在促进肿瘤进展中的作用提供了新的见解，并揭示了氧化 ATM 在调节自噬和外泌体释放方面的新功能。7.Necroptosis activates UPR sensors without disrupting their binding with GRP78. 坏死性凋亡激活 UPR 传感器而不破坏它们与 GRP78 的结合。 [Proc Natl Acad Sci U S A] PMID：34544877摘要：坏死性凋亡是一种由坏死体形成介导的调节性坏死，由 RIPK1/RIPK3/MLKL 复合物组成。在这里，我们开发了一种邻近连接测定 (PLA)，它允许在坏死细胞和坏死囊泡的原位可视化。使用 PLA 测定，我们表明可以在内质网 (ER) 附近找到坏死囊泡。此外，我们表明坏死性凋亡以 RIPK1-RIPK3-MLKL 轴依赖性方式激活 ER 应力传感器、PERK、IRE1α 和 ATF6。激活的 MLKL 可以转移到内质网膜上，直接启动内质网应激信号的激活。坏死性凋亡中 IRE1α 的激活促进 XBP1 的剪接，随后剪接的 XBP1 信使 RNA (mRNA) 掺入细胞外囊泡 (EV)。最后，我们表明，与传统的 ER 应激反应不同，坏死性凋亡促进未折叠蛋白反应 (UPR) 传感器的激活，而不影响它们与 GRP78 的结合。我们的研究揭示了一种信号通路，该通路将坏死性凋亡中的 MLKL 激活与非常规的 ER 应激反应联系起来。8.RASSF1C oncogene elicits amoeboid invasion, cancer stemness, and extracellular vesicle release via a SRC/Rho axis. RASSF1C 癌基因通过 SRC/Rho 轴引发变形虫样侵袭、癌症干性和细胞外囊泡释放。摘要：细胞可塑性是导致癌症转移的关键标志。Rho/ROCK 通路的上调驱动肌动球蛋白收缩力、突出力，并有助于肿瘤中高侵袭性变形虫样细胞的发生。癌症干细胞同样与转移相关，但这些细胞群如何在肿瘤中产生尚不完全清楚。在这里，我们展示了新的致癌基因 RASSF1C 驱动乳腺癌细胞中的间充质样细胞到变形虫样细胞的转变和干细胞属性。从机制上讲，RASSF1C 通过 SRC 介导的 RhoGDI 抑制激活 Rho/ROCK，从而产生肌动球蛋白收缩性。此外，我们证明 RASSF1C 诱导的变形虫样细胞表现出癌症干细胞样标志物（如 CD133、ALDH1 和 Nanog）的表达增加，并伴随着更高的体外和体内侵袭潜力。此外，RASSF1C 诱导的变形虫样细胞利用细胞外囊泡将侵袭性表型转移到靶细胞和组织。重要的是，潜在的 RASSF1C 驱动的生物过程与临床数据一致：即 RASSF1C 启动子的甲基化与早期乳腺癌患者的更好生存相关。因此，我们建议使用 RASSF1 基因启动子甲基化状态作为患者分层的生物标志物。9.TGF-β-induced CD4+ FoxP3+ regulatory T cell-derived extracellular vesicles modulate Notch1 signaling through miR-449a and prevent collagen-induced arthritis in a murine model. TGF-β 诱导的 CD4+ FoxP3+ 调节性 T 细胞衍生的细胞外囊泡通过 miR-449a 调节 Notch1 信号传导，并在小鼠模型中预防胶原诱导的关节炎。 [Cell Mol Immunol] PMID：34556822摘要：CD4+FOXP3+ Treg 细胞是维持自身耐受性的核心，并且可能存在自身免疫缺陷。在自身免疫性风湿病中，自我耐受功能失调在很大程度上是由 Treg 细胞活性不足引起的。尽管nTregs在体内具有治疗作用，但它们的相对稀缺性和体外扩增速度缓慢阻碍了nTreg疗法的应用。之前有报道称，EVs 对 FOXP3+ Treg 细胞的抑制功能有显着影响。考虑到 nTregs 的稳定性和可塑性仍然是体内的主要挑战，我们建立了来自体外 TGF-β 诱导的 Treg 细胞（iTreg-EVs）的 EVs，并评估了它们在自身免疫性关节炎小鼠模型中的功能。结果表明，iTreg-EVs 优先归巢于病理关节，并有效地防止了关节炎小鼠 Th17/Treg 细胞的失衡。此外，我们发现 miR-449a-5p 介导 Notch1 表达调节，并且 miR-449a-5p 敲低消除了 iTreg-EVs 在体外和体内对效应 T 细胞和调节性 T 细胞的影响。总之，我们的结果表明 iTreg-EVs 通过 miR-449a-5p 依赖的 Notch1 调节控制受体 T 细胞的炎症反应，并改善关节炎的发展和严重程度，这可能提供一种基于操纵的潜在无细胞策略使得 iTreg-EVs用于预防自身免疫性关节炎。hzangs建立了qq实名交流群~
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外泌体资讯网 【2021-38期】This Week in Extracellular Vesicles
