【2021-47期】This Week in Extracellular Vesicles
研究 2021-11-29 16:58
来源： 【2021-47期】This Week in Extracellular Vesicles已关闭评论 2
本周hzangs在最新文献中选取了15 篇分享给大家。第1篇文章介绍了TSPAN8蛋白对细胞外囊泡与受体细胞相互作用的调控作用；第2篇文章介绍了GAPDH在细胞外囊泡内容物分选和释放过程中的调控功能；第4篇文章展示了细胞外囊泡在心脏受损过程中的保护作用并证明其保护作用并非通过促进心肌再生；第8篇文章综述了目前细胞外囊泡相关lncRNA的功能报道；第12篇文章展示了一种可以追踪细胞外囊泡与受体细胞融合并计算融合率的策略。1.High TSPAN8 expression in epithelial cancer cell-derived small extracellular vesicles promote confined diffusion and pronounced uptake.
上皮癌细胞衍生的小细胞外囊泡中的高 TSPAN8 表达促进EV结合和显着吸收。
[ J Extracell Vesicles ] PMID: 34796683摘要：小细胞外囊泡 (sEV) 在细胞间通讯中起关键作用。sEV 携带的货物分子可能会影响受体细胞的表型和功能。上皮癌细胞衍生的 sEV，尤其是富含 CD151 或四跨膜蛋白 8 (TSPAN8) 和相关整合素的 sEV，可促进肿瘤进展。sEVs 与受体细胞的结合和调节机制仍然难以捉摸。在这里，我们使用基因工程乳腺癌细胞来获得富含 TSPAN8 的 sEV，并评估了 TSPAN8 对靶细胞膜扩散和运输特性的影响。单粒子追踪技术表明 TSPAN8 通过限制扩散显着促进 sEV 结合。功能分析表明，转基因 TSPAN8-sEV 货物增加了癌细胞的运动性和上皮间质转化 (EMT)。在体内，转基因 TSPAN8-sEV 促进了肝脏、肺和脾脏中 sEV 的吸收。我们得出结论，TSPAN8 通过强制限制扩散促进 sEV-靶细胞相互作用，并显着增加细胞运动。因此，TSPAN8-sEV 可作为重要的直接或间接治疗靶点。2.GAPDH controls extracellular vesicle biogenesis and enhances the therapeutic potential of EV mediated siRNA delivery to the brain.
GAPDH 控制细胞外囊泡生物发生并增强 EV 介导的 siRNA 递送至大脑的治疗潜力。
[ Nat Commun ] PMID: 34795295摘要：细胞外囊泡 (EVs) 是生物纳米粒子，在细胞间通讯中具有重要作用，并具有作为药物递送载体的潜力。在这里，我们展示了糖酵解酶 3-磷酸甘油醛脱氢酶 (GAPDH) 在 EV 组装和分泌中的作用。我们观察到高水平的 GAPDH 通过磷脂酰丝氨酸结合基序 (G58) 与 EV 的外表面结合，这促进了广泛的 EV 聚类。果蝇 EV 生物发生模型的进一步研究表明，内体区室中腔内囊泡的正常产生需要 GAPDH，并促进囊泡聚集。GAPDH 衍生的 G58 肽与 dsRNA 结合基序的融合能够高效地将小干扰 RNA (siRNA) 加载到 EV 表面。全身注射后，这种囊泡可将 siRNA 有效地传递到亨廷顿病小鼠模型大脑的多个解剖区域，导致大脑不同区域的亨廷顿基因沉默。3.GOLM1 exacerbates CD8+ T cell suppression in hepatocellular carcinoma by promoting exosomal PD-L1 transport into tumor-associated macrophages.
GOLM1 通过促进外泌体 PD-L1 转运至肿瘤相关巨噬细胞，从而加剧肝细胞癌中的 CD8+ T 细胞抑制。
[ Signal Transduct Target Ther ] PMID: 34795203摘要：免疫抑制微环境在肿瘤进展和免疫治疗反应中起着重要作用。高尔基体膜蛋白 1 (GOLM1) 与肝细胞癌 (HCC) 的进展和转移相关。然而，关于 GOLM1 在调节免疫抑制环境中的作用及其对 HCC 免疫治疗功效的影响知之甚少。在本研究中，GOLM1 与浸润性肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 呈正相关，在 HCC 组织中表达高水平的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 并抑制CD8+ T 细胞。功能获得和功能丧失研究都确定了 GOLM1 与免疫抑制之间的密切相关性。在该机制中，GOLM1 促进 COP9 信号小体 5 介导的 HCC 细胞中的 PD-L1 去泛素化，并通过抑制 Rab27b 表达增加 PD-L1 向外泌体的转运。此外，与源自 HCC 细胞的外泌体共培养可上调巨噬细胞上 PD-L1 的表达。唑来膦酸联合抗 PD-L1 疗法可减少 PD-L1+ TAM 浸润并减轻 CD8+ T 细胞抑制，从而抑制小鼠 HCC 模型中的肿瘤生长。总之，我们的研究揭示了 GOLM1 通过促进 PD-L1 稳定和依赖外泌体将 PD-L1 转运到 TAM 来诱导 CD8+T 细胞抑制的机制。靶向 PD-L1+ TAM 可能是一种提高抗 PD-L1 治疗在 HCC 中的疗效的新策略。4.Extracellular vesicles fail to trigger the generation of new cardiomyocytes in chronically infarcted hearts.
细胞外囊泡无法在慢性梗塞的心脏中触发新心肌细胞的生成。
[ Theranostics ] PMID: 34815807摘要：胞外囊泡（EV）介导干细胞的治疗效果，但目前还不清楚这是否涉及内源性心肌细胞增殖介导的心肌再生。双转基因MerCreMer / ZEG（N = 15 /组）和马赛克分析（MADM; N = 6 /组）双标记的小鼠模型进行永久冠状动脉结扎和接收，3周后，将EV（来自人的iPS衍生的心血管祖细胞[CPC]），或盐水，在围梗塞心肌经皮注射。结果显示，在任一转基因小鼠品系无心肌细胞的增殖。然而，EV改善两个模型的心脏功能。此功能改善用MRI证实，并与在梗塞尺寸的减小相关联。抑制细胞外囊泡中的miR133能够抑制细胞外囊泡对心脏修复的促进效果。我们的研究表明，EV-CPC不会触发心肌细胞增殖，但仍改善可能通过抑制纤维化等机制改善预后。5.Aberrant crosstalk between insulin signaling and mTOR in young Down syndrome individuals revealed by neuronal-derived extracellular vesicles.
神经元衍生的细胞外囊泡揭示了年轻唐氏综合症个体中胰岛素信号和 mTOR 之间的异常串扰。
[ Alzheimers Dement ] PMID: 34812584摘要：智力障碍、加速衰老和早发性阿尔茨海默样神经变性是唐氏综合症 (DS) 的关键脑病理特征。尽管越来越多的研究旨在确定 DS 人口老龄化轨迹背后的分子途径，但缺少有关 DS 婴儿和青少年的数据。从 2到 17 岁，并针对胰岛素/mTOR 通路的标志物研究了 nEV 含量。从 DS 儿童中分离出的 nEV 的特征是 IRS1pSer636（胰岛素抵抗的标志物）显着增加，以及 IRS1 下游 Akt/mTOR/p70S6K 轴的过度激活，这可能是由磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的更高抑制驱动的.还发现了高水平的 GSK3βpSer9。胰岛素信号传导/mTOR 通路的改变代表 DS 大脑中的早期事件，并且可能导致在这个独特人群中观察到的脑功能障碍和智力障碍。6.Engineered extracellular vesicles for concurrent Anti-PDL1 immunotherapy and chemotherapy.
用于同时进行抗 PDL1 免疫疗法和化学疗法的工程细胞外囊泡。
[ Bioact Mater ] PMID: 34820569摘要：针对 PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 已被批准用于治疗多种癌症。然而，基于抗体的 ICI 的功效可以通过减轻抗药抗体、蛋白水解切割和靶向肿瘤外毒性来进一步提高。实现这一目标的一种策略是通过使用细胞外囊泡 (EV)，即具有许多独特特性的细胞衍生亚微米囊泡。我们构建了一个工程化的 MDA-MB-231细胞系，用于收获 EV。这是通过过度表达高亲和力变异人 PD-1 蛋白 (havPD-1)，同时敲除内在 PD-L1 和 beta-2 微球蛋白来实现的。工程化的 havPD-1 EV 减少了 PD-L1 过表达的癌细胞增殖并诱导细胞凋亡。此外，EVs 被证明可以有效地阻断 PD-L1 介导的 T 细胞抑制。同时未观察到抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。havPD-1 EVs 治疗在用人 T 细胞重建的预防性联合移植和治疗性异种移植肿瘤模型中产生了强大的抗肿瘤活性。havPD-1 EVs的功效与临床抗 PD1 单克隆抗体相当。此外，用有效的 PARP 抑制剂加载 havPD-1 EV 被证明可以进一步提高治疗效果。简而言之，含有 havPD-1 蛋白的工程化通用 EV 可用于癌症同步免疫治疗和化疗。7.Uptake of oxidative stress-mediated extracellular vesicles by vascular endothelial cells under low magnitude shear stress.
血管内皮细胞在低剪切应力下摄取氧化应激介导的细胞外囊泡。
[ Bioact Mater ] PMID: 34820579摘要：细胞外囊泡 (EV) 越来越多地用作药物和生物活性分子的递送载体，这通常需要血管内给药。覆盖血管内表面的内皮细胞容易受到血流剪切应力的影响。很少有研究证明红细胞衍生的 EVs (RBCEVs) 和内皮细胞之间的相互作用。因此，需要阐明血管内皮细胞在血流过程中对 EV 的吞噬作用。在这项研究中，构建了红细胞衍生的细胞外囊泡 (RBCEV) 来研究体外和动物模型的内皮细胞吞噬作用。结果表明，包括低剪切应力 (LSS) 和振荡剪切应力 (OSS) 在内的低幅度剪切应力可以促进体外内皮细胞对 RBCEV 的摄取。此外，在斑马鱼和小鼠模型中，RBCEVs 倾向于被 LSS 或 OSS 下的内皮细胞内化。RBCEVs 很容易被暴露于 LSS 或 OSS 的动脉粥样硬化斑块中的内皮细胞吞噬。从机制上讲，LSS诱导的氧化应激是内皮细胞摄取增加的部分原因。总的来说，这项研究表明，血管内皮细胞可以很容易地在低剪切应力的区域吞噬EVs，这将为基于EVs的体内纳米药物递送系统的开发和利用提供理论基础。8.The role of exosomal lncRNAs in cancer biology and clinical management.
外泌体 lncRNA 在癌症生物学和临床管理中的作用。
[ Exp Mol Med ] PMID: 34819615摘要：外泌体在癌症微环境中的细胞间通讯中起着至关重要的作用。外泌体长链非编码 RNA (lncRNAs) 是癌症发展的重要调节因子，参与多个过程，包括癌细胞增殖、血管生成、转移、耐药性和免疫调节。外泌体lncRNA水平的变化往往随着癌症的发生和发展而出现。因此，外泌体lncRNA可作为癌症诊断和预后的生物标志物。外泌体 lncRNA 还可以指示接受化疗的患者的治疗反应。此外，外泌体 lncRNA 是癌症治疗的潜在治疗靶点。在这篇综述中，我们总结了外泌体 lncRNA 在癌症生物学和临床管理中的作用。更全面、深入地了解外泌体lncRNAs在癌症中的作用，可能有助于我们更好地了解癌症发展的机制和临床管理癌症患者。9.Proteomic dissection of large extracellular vesicle surfaceome unravels interactive surface platform.
大细胞外囊泡表面组的蛋白质组学解剖揭示了交互式表面平台。
[ J Extracell Vesicles ] PMID: 34817906摘要：细胞外囊泡 (EV) 表面蛋白质组 (surfaceome) 通过桥接细胞内和细胞外信号网络充当基本的信号通路，决定 EV 与其环境交流和相互作用的能力，并且是潜在疾病生物标志物和治疗靶点的来源。然而，我们对大型 EV（L-EV，100-800nm，平均 310nm，一种不同于小 EV 的主要 EV 亚型）的表面蛋白组成的理解仍然有限。使用膜非特异性生物素衍生物捕获表面蛋白质，并与质谱分析相结合，我们表明，在密度梯度纯化的 L-EV（1.07-1.11g/mL，来自多个癌细胞）中鉴定的 4143 种蛋白质），961 蛋白质是表面可及的。L-EVs 的表面分子多样性包括 (i) 真正的质膜锚定蛋白（分化簇、转运蛋白、受体和 GPI 锚定蛋白，涉及细胞 - 细胞和细胞 - ECM 相互作用）；(ii) 膜表面相关蛋白（由二价离子螯合剂 EDTA 释放）与肌动蛋白细胞骨架调节、连接组织、糖酵解和血小板活化有关。L-EV 表面组（例如，ITGAV/ITGB1）的配体受体分析发现相互作用组跨越 172 个经过实验验证的同源结合伙伴（例如，ANGPTL3、PLG 和 VTN），具有最高的肝脏组织富集度。生物素不可接近的 L-EV 蛋白质组的评估揭示了属于 COPI/II 包被的 ER/高尔基体衍生的囊泡和线粒体的蛋白质的富集。此外，尽管在 L-EV 和 S-EV 中发现了常见的表面蛋白，但我们的数据揭示了两种 EV 亚型之间的表面组异质性。总的来说，我们的研究为在 L-EV 和分子导联的交互平台上运行的不同蛋白质提供了重要见解，以供未来研究破译 L-EV 异质性和功能。10.Fine Particulate Matter Induces Childhood Asthma Attacks via Extracellular Vesicle-Packaged Let-7i-5p-Mediated Modulation of the MAPK Signaling Pathway.
细颗粒物质通过细胞外囊泡包装的 Let-7i-5p 介导的 MAPK 信号通路调节诱导儿童哮喘发作。
[ Adv Sci (Weinh) ] PMID: 34816611摘要：直径小于 2.5μm 的细颗粒物 (PM 2.5 ) 是儿童急性哮喘发作的主要危险因素。然而，这种关联背后的生物学机制仍不清楚。在本研究中，PM 2.5 处理的 HBE 细胞分泌的细胞外囊泡 (PM 2.5 -EVs) 在“水平”HBE 细胞中引起细胞毒性，并增加“纵向”敏感的人支气管平滑肌细胞 (HBSMCs) 的收缩性。RNA 测序显示 let-7i-5p 在 PM 2.5-EV 和哮喘血浆中显着过表达；此外，其水平与哮喘儿童的 PM 2.5 暴露相关。EV 包装的 let-7i-5p 和传统的临床生物标志物 IgE 的组合表现出最佳的诊断性能（曲线下面积 [AUC] = 0.855，95% CI = 0.786-0.923）。从机制上讲，let-7i-5p 通过与 ELAVL1 相互作用被包装到 PM 2.5-EV 中，并被“水平”受体 HBE 细胞和 “纵向”受体敏感 HBSMC 内化，随后通过抑制其靶标激活 MAPK 信号通路DUSP1。此外，注射EV-包装let-7i-5p到PM 2.5 - 处理的幼鼠能够加重哮喘症状。11.Adipocyte-derived exosomes may promote breast cancer progression in type 2 diabetes.
脂肪细胞衍生的外泌体可能促进2型糖尿病患者的乳腺癌进展。
[ Sci Signal ] PMID: 34813359摘要：肥胖和代谢疾病，如胰岛素抵抗和 2 型糖尿病 (T2D)，与绝经后妇女的转移性乳腺癌有关。在这里，我们研究了这一联系背后的关键细胞和分子因素。我们发现原代人类脂肪细胞脱落的细胞外囊泡，特别是外泌体，在共培养的乳腺癌细胞系中诱导与上皮间质转化 (EMT) 和癌症干细胞样细胞 (CSC) 特征相关的基因表达。在暴露于来自 T2D 患者脂肪细胞或胰岛素抵抗脂肪细胞的外泌体的细胞中，这些基因的转录进一步增加，这些影响依赖于受体细胞中的表观遗传阅读蛋白 BRD2 和 BRD4。与癌症相关的血小板反应蛋白家族蛋白 TSP5 在 T2D 或胰岛素抵抗脂肪细胞的外泌体中更丰富，并且部分有助于受体细胞的EMT。乳腺癌患者组织的生物信息学分析表明，COMP（编码 TSP5）和 BRD2 或 BRD3 的更多共表达与较差的预后相关。我们的研究结果揭示了代谢异常脂肪细胞和乳腺癌细胞之间外泌体介导的交叉通讯机制，可能会促进 T2D 患者的肿瘤侵袭性。12.Reporter gene assay for membrane fusion of extracellular vesicles.
细胞外囊泡膜融合的报告基因检测。
[ J Extracell Vesicles ] PMID: 34807503摘要：活细胞分泌的细胞外囊泡 (EV) 有望将包括 RNA 和蛋白质在内的生物货物分子输送到受体细胞的细胞质中。越来越需要了解 EV 的细胞间货物输送机制。然而，缺乏可行的生物测定方法阻碍了我们对 EV 摄取、膜融合和货物输送到受体细胞的生物过程的理解。在这里，我们描述了一种报告基因检测，该检测可以测量 EV 在向受体细胞运送货物过程中的膜融合效率。当含有四环素反式激活因子 (tTA) 融合四跨膜蛋白的 EV 被受体细胞内化并与细胞膜融合时，tTA 结构域暴露于细胞质并被烟草蚀刻病毒蛋白酶切割以诱导四环素反应元件 (TRE) 介导的报告基因表达在受体细胞中。该测定（命名为 EV 介导的四跨膜蛋白-tTA 传递测定，ETTD 测定）使我们能够评估 EV 在受体细胞中的细胞质货物传递效率。在水泡性口炎病毒衍生的膜融合蛋白的帮助下，ETTD 检测可以检测到 EV 的货物输送效率的显着提高。此外，ETTD 测定可以评估潜在的货物输送增强剂/抑制剂的影响。因此，ETTD 检测可能有助于更好地了解 EV 传递细胞质货物的潜在机制。13.Tumour-derived small extracellular vesicles suppress CD8+ T cell immune function by inhibiting SLC6A8-mediated creatine import in NPM1-mutated acute myeloid leukaemia.
肿瘤衍生的小细胞外囊泡通过抑制 NPM1 突变的急性髓系白血病中 SLC6A8 介导的肌酸输入来抑制 CD8+T 细胞免疫功能。
[ J Extracell Vesicles ] PMID: 34807526摘要：携带核磷蛋白 (NPM1) 突变的急性髓性白血病 (AML) 已被定义为急性白血病的独特类型。尽管诊断和治疗有了显着改善，但该类型的长期结果仍然不令人满意。新出现的证据表明，白血病与其他恶性疾病类似，采用各种机制来逃避免疫细胞的杀伤。然而，NPM1 突变的 AML 中免疫逃逸的机制仍然未知。在这项研究中，来自 NPM1 突变的 AML 患者的血清和白血病细胞均损害了共培养系统中 CD8+ T 细胞的免疫功能。从机制上讲，白血病细胞通过小细胞外囊泡 (sEV) 将 miR-19a-3p 分泌到肿瘤微环境 (TME) 中，该细胞外囊泡由 NPM1 突变蛋白/CCCTC 结合因子 (CTCF)/poly (A) 结合蛋白控制细胞质 1 (PABPC1) 信号轴。sEV 相关的 miR-19a-3p 被 CD8+ T 细胞内化，并直接抑制溶质载体家族 6 成员 8（SLC6A8；肌酸特异性转运蛋白）的表达以抑制肌酸输入。肌酸水平降低会减少 ATP 的产生并损害 CD8+ T 细胞的免疫功能，导致白血病细胞的免疫逃逸。总之，白血病细胞衍生的 sEV 相关 miR-19a-3p 通过靶向 SLC6A8 介导的肌酸输入赋予 CD8+T 细胞免疫抑制，表明 sEV 相关 miR-19a-3p 可能是 NPM1 突变的 AML 的有希望的治疗靶点.14.M2-type exosomes nanoparticles for rheumatoid arthritis therapy via macrophage re-polarization.
M2型外泌体纳米颗粒通过巨噬细胞再极化治疗类风湿性关节炎。
[ J Control Release ] PMID: 34793917摘要：类风湿性关节炎 (RA) 中促炎 M1 和抗炎 M2 巨噬细胞的活性失衡会导致滑膜炎症和自身免疫，导致关节损伤。在这里，我们将编码抗炎细胞因子白细胞介素 10 (IL-10 pDNA) 和化疗药物倍他米松磷酸钠 (BSP) 的质粒 DNA 封装到源自 M2 型巨噬细胞的仿生载体 M2 外泌体 (M2 Exo) 中。我们证明了加载的外泌体靶向并减少了针对 RA 的联合治疗的炎症。M2 Exo/pDNA/BSP 共递送系统的体外效率归因于 IL-10 pDNA 和 BSP 的协同作用，这也通过减少促炎细胞因子的分泌来促进 M1 到 M2 巨噬细胞的极化和增加 IL-10 细胞因子的表达。在 RA 小鼠模型中，M2 Exo/pDNA/BSP 在发炎的关节部位显示出良好的积累、高抗炎活性和有效的治疗效果。该递送系统在体外和体内均无毒。因此，该系统可作为一种有前景的生物相容性药物载体和抗炎剂，用于基于 M1 至 M2 巨噬细胞再极化的 RA 治疗。15.Microvesicles transfer mitochondria and increase mitochondrial function in brain endothelial cells.
微泡转移线粒体并增加脑内皮细胞中的线粒体功能。
[ J Control Release ] PMID: 34450196摘要：我们首次证明了人脑内皮细胞 (BEC) 细胞系通过微泡将极化线粒体转移到培养中的受体 BEC 和小鼠急性大脑皮层和海马切片细胞中。这种线粒体转移使暴露于氧-葡萄糖剥夺（一种体外脑缺血模型）的受体BEC细胞中的 ATP 水平增加了 100 到 200 倍（相对于未处理的细胞）。我们还证明了微泡、较大的 EV 部分而非外泌体的转移导致缺氧内皮培养物中线粒体功能的增加。EV的基因本体和通路富集分析揭示了与糖酵解相关过程的高度关联。与异型巨噬细胞衍生的 EVs 相比，BEC 衍生的 EVs 表现出更大的选择性转移线粒体和增加缺血条件下的内皮细胞存活。外泌体资讯网 【2021-47期】This Week in Extracellular Vesicles
