- 外泌体释放的NGFR分子调控了黑色素瘤转移的早期阶段。
- 阻断 NGFR 可显著减少小鼠黑色素瘤的淋巴结转移。
- 如果将该研究延伸到患者，将成为在最容易阻止其进展的最早阶段解决肿瘤转移。
- NGFR 还可作为早期黑色素瘤转移的重要生物标志物，以预测风险和疾病进展。
西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究员Héctor Peinado说：“我们不仅要观察肿瘤内部，还要观察其外部环境。”肿瘤如何操纵微环境演变一直是 Peinado多年来试图回答的重大问题之一。几十年来，“为了对抗肿瘤，研究人员专注于研究它们的内在行为，而不是它们的周围环境。”Peinado是 CNIO微环境与转移团队的负责人，该团队研究肿瘤转移进展所涉及的机制，包括由肿瘤释放的称为外泌体的纳米颗粒如何操纵肿瘤微环境以促进转移。近日，他们在发表于著名期刊《Nature Cancer》上的一篇论文描述了黑色素瘤进展的这一关键过程是如何发生的：外泌体在体内穿梭并返回前哨淋巴结——淋巴结起始转移——准备了有利转移的环境——转移性生态位形成——肿瘤转移。在这项研究中，研究人员观察到NGFR分子驱动了整个过程，抑制NGFR后大大减少了动物模型的肿瘤转移。使用THX-B分子可以实现了肿瘤转移的减少；该分子正在接受其他病理治疗的测试，这将加速其在治疗肿瘤方面的可能应用。科学家们还提出NGFR作为早期黑色素瘤转移的新生物标志物，以定义风险和预测转移。“前哨淋巴结中表达NGFR的转移细胞数量越多，疾病预后越差。”该研究的共同第一作者 Susana Garcia Silva 说。与其他皮肤癌不同，黑色素瘤是最具侵袭性的肿瘤之一。原发病灶还很小的时候就可以发生转移。然而，目前没有早期疾病标志物或疾病预测标志物，这就是为什么不仅新疗法很重要，而且早期准确诊断以改善患者预后的原因。转移是90%的癌症死亡的原因。在大多数情况下被发现为时已晚。“如果我们能够在转移土壤准备期间确定肿瘤何时会转移，甚至在它发生之前，就可以更容易地治疗和控制它。”Peinado说。尽管外泌体——包括肿瘤细胞在内的所有细胞类型释放的纳米囊泡——在30多年前就被发现，但直到最近几年才被广泛研究。2012年，Peinado在美国David Lyden的实验室发现了肿瘤细胞如何释放外泌体，外泌体将生物学信息传递给周围的微环境，指导细胞甚至在肿瘤细胞本身到达目的地之前促进转移。 “直到几年前，肿瘤周围的微环境才被忽视。现在我们知道，肿瘤与其局部环境和其他器官的交流对于了解癌症及其并发症至关重要。”Peinado 在2015年加入CNIO并开始他的微环境和转移团队后的不久说过。与来自其他肿瘤的许多细胞一样，黑色素瘤细胞主要通过血液循环和淋巴系统在体内传播和扩散。这些循环肿瘤细胞定居在淋巴结中，淋巴结充当蓄水池或仓库，并从那里进行改变以形成转移前生态位，这将有利于其他器官的定植。“在这项研究中，我们专注于所谓的最早期的转移阶段的机制。”Peinado解释说。经过七年的广泛分析，研究人员将研究成果在《Nature Cancer》杂志上发表，认为黑色素瘤细胞释放的外泌体被淋巴结中的淋巴管内皮细胞募集。在这些细胞中，外泌体通过NGFR 分子促进淋巴管系统的进一步分支和肿瘤细胞的粘附，使它们能够存活并迁移到其他部位。“黑色素瘤细胞分泌携带NGFR的外泌体来操纵淋巴管内皮的行为细胞并促进转移。”
图：小鼠的淋巴结，其中淋巴管（绿色）和肿瘤外泌体（红色）将指导了黑色素瘤转移的早期阶段。“我们知道启动转移的黑色素瘤细胞会增加NGFR的产生，但我们对NGFR在外泌体中的可能作用及其在肿瘤外的影响一无所知。”在发现NGFR在黑色素瘤转移早期发展中的作用后，该团队决定在小鼠肿瘤细胞扩增过程中阻断NGFR。为此，他们使用了一种遗传方法，即从外泌体中去除了NGFR，另一种是使用了 NFGR抑制剂THX-B的药理学方法。在这两种情况下，肿瘤转移都大大减少，为可能的抗转移新治疗方法来开辟了道路。这可能成为在最有可能成功的在最早期阶段解决转移的首个治疗方法之一。抑制剂THX-B正在被研究用于治疗其他疾病，例如糖尿病视网膜病变，但尚未探索其治疗癌症的有效性。“我们目前正在开发其在患者中的临床应用。”这些结果可能会扩展到阻断其他NGFR高表达的肿瘤类型的转移。该研究还表明，淋巴结中表达NGFR的转移细胞数量可预测黑色素瘤患者的疾病进展。“对淋巴结中这些细胞的分析可以作为疾病进展和早期诊断的重要生物标志物。”研究人员说。 参考文献：Melanoma-derived small extracellular vesicles induce lymphangiogenesisand metastasis through an NGFR-dependent mechanism. Nat Cancer [Epub ahead ofprint].外泌体资讯网 Nature Cancer：黑色素瘤来源的细胞外囊泡通过NGFR依赖性机制诱导肿瘤淋巴结转移
