Front Cell DevBiol:外泌体在癌症化疗抗性中的新作用

研究 2021-12-03 16:23 来源：已关闭评论 2

化学治疗(chemotherapy)简称化疗，在肿瘤综合治疗中起着非常重要的作用，然而，大多数肿瘤在药物重复治疗后会出现耐药性，并且肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药后，倾向于发展为对其它药物也产生耐药性。尽管不同的化学疗法、内分泌治疗以及靶向治疗已被广泛应用，化疗耐药仍然是肿瘤患者成功治疗的主要障碍。研究发现，肿瘤来源或者肿瘤相关的外泌体在介导肿瘤化疗耐药中发挥重要的作用，其可以通过传递核酸、蛋白质等赋予肿瘤细胞耐药性。外泌体是在生理病理条件下几乎由所有细胞分泌的一种细胞外囊泡，其直径在30-150nm之间，具有双层脂质膜结构。外泌体起初被认为是细胞的一种排泄废物方式，随着研究的不断深入，研究人员发现外泌体在机体生命活动中发挥重要作用，可能参与到机体化疗耐药、肿瘤细胞的迁移与侵袭以及免疫应答等。外泌体是由多种不同的细胞产生的，有望在临床中作为生物标记物和治疗工具。

近期，来自郑州大学范天黎课题组的研究者在国际杂志Front Cell Dev Biol上发表了题为“The emerging roleof exosomes in cancer chemoresistance”的综述，主要从外泌体研究现状、外泌体介导化疗耐药机制、外泌体逆转化疗耐药的策略及其作为液体活检中的生物标记物监测化疗耐药等方面讨论了外泌体在肿瘤化疗耐药中的作用。

近年来研究发现，外泌体在介导肿瘤化疗耐药方面发挥至关重要的作用，具体表现为：1）作用于受体细胞：外泌体可以诱导转移前生态位的形成，将受体细胞的周期和凋亡基因重新编码。癌症衍生的外泌体不仅可以通过肿瘤微环境重新编码受体细胞基因来促进转移，并可促进原发肿瘤与远端器官间形成促转移“龛”结构(pre-metastaticniche)，器官特异性转移可以由外泌体表面粘附分子引导，如整合素等。2）降低药物有效利用率：包括增加药物外排、降低细胞溶解作用及隔离细胞毒性的药物等。3）将耐药表型从耐药细胞转移至敏感细胞，诱导敏感细胞发生耐药性。4）重塑肿瘤微环境：外泌体可增加肿瘤细胞免疫逃逸、促进肿瘤局部血管生成、上皮-间质转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)及将基底成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞(cancer associatedfibroblasts，CAFs)甚至癌细胞。外泌体中的核酸和蛋白质可以介导这些信号导，通过启动信号传导途径或者与细胞表面受体结合调控基因表达。

图1. 外泌体促进化疗抗性的机制

外泌体包含一系列生物分子，包括膜结合蛋白和可溶性蛋白、微小RNA、脂质和非编码RNA，是疾病进展早期诊断和/或预测疾病生物标志物的良好来源。液体活检(liquid biopsy)是指对血液或者尿液等进行检测以诊断癌症及其它疾病，在检测疾病的发生、跟踪肿瘤演变和预测化疗耐药等方面具有潜在的应用价值。与传统的肿瘤诊断手段相比，液体活检能解决精准医疗的痛点，通过非侵入性取样降低活检的危害，有效延长患者生存期。目前常用的分析方法有循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)和外泌体(exosomes)。近年来，外泌体作为生物标记物运用到液体活检中备受关注，其优势具体表现为：1）与传统方法相比，外泌体具有高灵敏性和高特异性。2）外泌体在各种体液中均可被检测到，属于一种非侵入性检测方法，符合目前临床需求。3）外泌体具有高稳定性，并且在细胞外环境中不会被降解。3）外泌体不仅含有亲本细胞的内容物，还能体现亲本细胞的生理病理状态。因此，外泌体作为生物标记物的策略已被作为精准医学上的一项临床进展提出。