过去针对细胞自噬的研究普遍认为，在饥饿和其他应激条件下，细胞主要通过调节传统自噬维持细胞稳态，而关于细胞自噬对细胞外囊泡形成、分泌等过程影响的研究较少。近来，Jayanta Debnath实验室阐述了一种新型的LC3共轭机制驱动的分泌性自噬现象——LC3共轭的细胞外囊泡负载和分泌，这为发现分泌性自噬和细胞外囊泡释放之间的联系开辟了一条新途径。
近日，重庆医科大学附属第一医院泌尿外科苟欣主任团队下李心远博士带领的细胞外囊泡课题组发现：在肿瘤饥饿条件下膀胱癌细胞的传统自噬和分泌型自噬水平均显著增加，且与活性组织蛋白酶B(CTSB)的胞内合成及胞外非传统形式分泌密切相关。这一研究结果以“Secretoryautophagy-induced bladder tumour-derived extracellular vesicle secretionpromotes angiogenesis by activating the TPX2-mediated phosphorylation of theAURKA-PI3K-AKT axis”为题在CancerLetters上以论著形式发表(2021, 28;523:10-28)。
在该研究中，作者首次发现膀胱癌患者的肿瘤组织和血清来源的细胞外囊泡中的活性CTSB表达上调，且与肿瘤体积、基层浸润、远处转移以及不良预后有显著相关性。首次验证了饥饿诱导的膀胱癌细胞的分泌性自噬和传统自噬可以从不同维度上共同促进装载活性CTSB的LC3共轭细胞外囊泡(EV-CTSB)向肿瘤微环境中分泌，为微环境中的肿瘤相关内皮细胞提供外部摄取来源。此外，该研究还验证了外源性活性CTSB促进TPX2介导的AURKA-PI3K-AKT轴磷酸化的新机制，同时也发现了TPX2-AURKA轴在调控血管生成中的新功能（图1）。这项研究不仅揭示了一种依赖于分泌性自噬诱导的LC3共轭细胞外囊泡分泌的新作用模式，还确定其有希望成为膀胱癌抗血管生成治疗靶点的新作用分子，在科学探索和临床决策方面都具有较大的意义。
图1 饥饿环境中增强的传统自噬和分泌型自噬通过EV-CTSB促进血管生成
研究亮点:
1.分泌型自噬诱导的细胞外囊泡分泌参与肿瘤微环境中的细胞间对话。
2.饥饿的肿瘤环境促进LC3共轭细胞外囊泡介导的活性CTSB分泌。
3.肿瘤组织和血清来源的细胞外囊泡中CTSB与膀胱癌的预后显著相关。
4.传统自噬诱导的NFATC2可增强CTSB的转录活性。
5.肿瘤相关内皮细胞内的活性CTSB可激活TPX2介导的AURKA-PI3K-AKT轴磷酸化促进VEGFA表达，从而增强血管生成能力。
参考文献：
Secretory autophagy-induced bladder tumour-derived extracellularvesicle secretion promotes angiogenesis by activating the TPX2-mediatedphosphorylation of the AURKA-PI3K-AKT axis. Cancer Lett. 2021, 28;523:10-28.doi: 10.1016/j.canlet.2021.09.036.
作者简介
苟欣，主任医师，教授，博士生导师，重庆医科大学附属第一医院泌尿外科主任、中华医学会泌尿外科专委会常务委员、中国医师协会泌尿外科医师分会委员、重庆抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员、重庆市医学会泌尿外科专委会前任主任委员、海峡两岸泌尿外科专委会常委、中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常务委员、中华医学会泌尿外科专委会肿瘤学组委员。主持国家级及省部级课题20余项，发表SCI论文百余篇。
外泌体资讯网 Cancer Letters | 重庆医科大学附一医院：阐释膀胱肿瘤源性细胞外囊泡通过TPX2介导血管生成的功能和机制
