CD73是一种产生免疫抑制介质腺苷的酶，癌症患者的循环CD73水平升高与疾病进展和对免疫治疗的不良反应有关。来自意大利萨勒诺大学的研究人员进行了一项回顾性试验研究，评估了黑色素瘤患者使用抗PD-1药物治疗之前和治疗早期，其体内外泌体CD73水平及其对影响T细胞功能和免疫治疗反应性。该研究发表于J Immunother Cancer杂志上。
外泌体是在包括血液在内的许多生物体液中发现的癌细胞和非癌细胞的产生的细胞外囊泡。外泌体在细胞间通讯中的功能尚未完全了解，根据癌症类型或背景及其异质性，它们的作用可能很复杂。癌症外泌体可携带多种受体、配体、酶或其他因子，可影响肿瘤微环境内肿瘤细胞和基质细胞的反应，以及免疫细胞对肿瘤细胞的反应，导致促肿瘤和促转移效果。在黑色素瘤中，血清外泌体可潜在地作为肿瘤进展和结果的生物标志物，具有高表达的特异性免疫抑制标志物。特别是，在黑色素瘤患者血浆中检测到的程序性死亡配体1 (PD-L1) 阳性外泌体，可以预测患者预后和对抗PD-1治疗的反应。
CD73是参与产生细胞外腺苷的主要酶，腺苷是一种有效的免疫抑制剂、促血管生成和促肿瘤因子，可在肿瘤内积聚。具体来说，CD73能够将AMP水解成腺苷和无机磷酸盐，通常与 CD39协同工作，CD39将ATP/ADP产生出AMP。CD73的底物也可以来自其他替代途径，其中涉及CD38和CD203a的活性，CD38和CD203a分别将NAD+转化为ADP-核糖、ADP-核糖转化为AMP，然后包括组织特异性碱性磷酸酶（如前列腺酸性磷酸酶）和组织非特异性碱性磷酸酶能够将细胞外AMP转化为腺苷。考虑到其在细胞外腺苷生产中的关键作用，CD73已成为新的抗癌治疗策略的有吸引力的靶标，已经开展了临床试验测试一些针对 CD73的单克隆抗体，包括oleclumab、BMS-986179、CPI-006 和NZV930，目前来自oleclumab临床试验的一些初步数据疗效显著。此外，许多研究表明测量CD73表达或活性作为预测癌症患者预后的工具的可能性。
除了由多种细胞类型表达外，CD73还以可溶形式存在于外周血中。源自细胞膜CD73裂解的可溶性CD73显示出显著AMP酶活性。许多研究已经评估了可溶性CD73在免疫抑制中的作用，产生腺苷以及它与对抗癌治疗剂的反应的相关性。黑色素瘤患者血清中可溶性 CD73的活性和表达水平显著升高，作为对免疫治疗反应的预测生物标志物。可溶性CD73在生物体液中发现在外泌体上表达，如血浆和血清以及胸膜液。表达CD73的外泌体可由肿瘤细胞或免疫细胞产生。重要的是，外泌体CD73具有酶活性。这一证据表明外泌体在促进免疫抑制环境中的重要作用，这可能导致促肿瘤生态位的产生和T细胞功能的抑制，从而削弱免疫治疗效果。
在这项研究中，研究人员通过微型排阻色谱法从接受nivolumab或者pembrolizumab单抗单药治疗的黑色素瘤患者（n = 41）的血清中分离外泌体。结果显示，分离的外泌体在其表面携带CD73，其在产生腺苷方面具有酶活性。在AMP存在的情况下，外泌体与CD3/28活化的T细胞孵育，导致IFN-γ释放显著减少，这可以被CD73抑制剂APCP或选择性A2A 腺苷受体拮抗剂ZM241385所逆转。黑色素瘤患者血清中外泌体CD73的表达水平与健康受试者没有显著差异。在治疗早期，与基线相比，从接受nivolumab或者pembrolizumab单抗单药治疗的患者中分离出的外泌体上CD73和PD-L1的表达水平显著增加。在治疗早期，对药物反应性强的患者血清中外泌体PD-L1增加，而无应答者的外泌体CD73显著增加。因此，在黑色素瘤患者血清的外泌体上表达的CD73产生腺苷并有助于抑制T细胞功能。在治疗早期，外泌体CD73表达水平升高可能会引起黑色素瘤患者对抗PD-1药物的耐受。
参考文献：Exosomal CD73 from serum of patients with melanoma suppresseslymphocyte functions and is associated with therapy resistance to anti-PD-1agents. J Immunother Cancer. 2022 Mar;10(3):e004043.
