恶性肿瘤严重威胁人类健康，免疫疗法的探索与发展旨在为肿瘤治愈寻求新突破。抗肿瘤免疫的成功建立需要抗原特异性淋巴细胞的激活、扩增及分化。这一过程在很大程度上取决于T细胞和抗原递呈细胞（APC）之间的相互作用。但现有肿瘤疫苗如新抗原疫苗及各种载体疫苗均依赖于在机体内与宿主APC的随机接触，不适当的接触可能导致免疫应答的沉默；同时，CD8+ T细胞的活化过度依赖于抗原交叉递呈，该递呈方式机制复杂且效率不高。此外，在肿瘤免疫微环境中，抗原特异性CTL应答常常受到免疫检查点的抑制。尽管基于免疫检查点的免疫疗法已被证明具有巨大的潜力，但只有小部分患者对该疗法完全响应，相关分子机制也需进一步深入探索。
近日，厦门大学分子影像暨转化医学研究中心、分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室刘刚教授团队在国际顶尖学术期刊Nature Nanotechnology在线发表了题为“Ananovaccine for antigen self-presentation and immunosuppression reversal as apersonalized cancer immunotherapy strategy” 的研究成果。该研究发现了共刺激信号对肿瘤免疫耐受中T细胞功能重塑的重要机制，并首次报道了一种既可直接激活初始T细胞，又可活化耗竭性T细胞的仿生细胞膜囊泡抗肿瘤疫苗策略，为个性化肿瘤疫苗研发提供了理论依据和创新方法。同时，Nature Nanotechnology配发专题亮点评述文章“Boostingdendritic cell nanovaccines”，评价这项工作突破了现有树突状细胞疫苗的认知框架，推动纳米疫苗免疫学领域向前迈出一大步。
在这项工作中，刘刚教授团队基于课题组创建的细胞膜仿生定向表达展示技术（Adv Mater 2019, Angew Chem 2018, PNAS 2015, et al.），将工程化树突状细胞（DCs）膜作为一种天然的免疫活化信号转导载体，调控DCs表面共刺激分子表达，构建了ASPIRE纳米囊泡疫苗平台，通过多重共刺激信号递送实现多维度的抗肿瘤免疫活化。
该研究制备的ASPIRE疫苗体系，因为其来源于DC母细胞表面与归巢效应相关的功能性趋化因子和粘附分子，以及可控的纳米尺寸，所以能迅速穿越组织间隙，实现在淋巴结的富集，并介导CD8+T细胞主导的抗原特异性免疫应答。有别于传统的疫苗递呈方式，研究中所制备的疫苗可以直接将表位递呈至T细胞，且不需要体内的抗原递呈细胞的参与。这种抗原递呈模式很大程度提高了免疫活化的效率。该疫苗即使在实体瘤的治疗中也发挥了非常强劲的效果，实现对实体肿瘤的彻底清除，并诱导长效的免疫记忆。
在这项研究中，作者发现了B7-CD28共刺激信号对于PD-1抗体疗法的必要性，ASPIRE系统首次将B7与PD-1抗体进行共递送，实现了肿瘤免疫抑制的有效逆转，促进了耗竭性T细胞的功能重塑。此外该研究中的另一个重要发现是，肿瘤免疫微环境中T细胞对PD-1抗体与抗原刺激的响应具有时空顺序的差异性，ASPIRE疫苗整合多重免疫共刺激信号分子，可有效逆转处于亚激活状态下的T细胞亚群。
图3 ASPIRE疫苗介导多维度T细胞活化示意图
该研究描述了一种既可激活初始T细胞，又可活化耗竭性T细胞的新型疫苗策略，并通过抗肿瘤动物实验验证了ASPIRE介导的超强抗肿瘤免疫活性。该研究得到了科技部重大专项课题以及国家自然科学基金杰出青年基金等项目的支持，相关授权专利（ZL 202010070724.9）已完成企业技术转移并推进临床转化研究。
参考文献：
A nanovaccine for antigen self-presentation andimmunosuppression reversal as a personalized cancer immunotherapy strategy, NatNanotechnol. 2022 Apr 11. doi: 10.1038/s41565-022-01098-0.
外泌体资讯网 Nat Nanotechnol: 厦门大学刘刚团队：抗原自我呈递和免疫抑制逆转纳米疫苗——个性化癌症免疫治疗新策略
