北京航空航天大学兼职博导-北京天坛医院张力伟副院长，国家纳米科学中心梁兴杰研究员与北京航空航天大学青年教师陈军歌合作，构建了一种基于功能化巨噬细胞外泌体负载帕比司他和PPM1D-siRNA的外泌体递药系统，用于携带PPM1D突变的弥漫内生型脑桥胶质瘤的联合治疗。该外泌体递药系统可以有效抑制DIPG肿瘤生长并延长DIPG荷瘤小鼠的生存期。
图1.外泌体递药系统的设计与构建。
图2. 外泌体递药系统的体内生物分布和血液药代动力学。
弥漫内生型脑桥胶质瘤 (DIPG) 是一种多发在儿童脑干部位的罕见且致命的脑肿瘤，占小儿脑干胶质瘤的80%。DIPG在脑桥腹侧与正常脑干组织弥漫浸润生长，表现出很强的侵袭性，临床尚无有效的治疗方案。由于DIPG在脑干浸润分布，无法进行根治性手术切除。放疗虽然能暂时缓解患儿症状，但不能延长有效生存期，患儿预后极差。因此，药物治疗是一个潜在的重要研究领域。
北航兼职博导-北京天坛医院的张力伟教授在前期研究中首次在DIPG中发现了PPM1D突变（Nature Genetics, 2014）。PPM1D 突变的 DIPG 细胞在体内和体外实验中均表现出更高的增殖能力，抑制突变的 PPM1D 可以抑制DIPG 细胞的增殖并促进细胞凋亡。在这项研究中，我们设计了针对 PPM1D 突变区域的 siRNA，可特异性地敲低 PPM1D突变 在 DIPG 细胞中的表达，从而抑制肿瘤增殖。帕比司他是抑制DIPG细胞系体外增殖最有效的药物之一，我们在研究中发现PPM1D-siRNA，不仅可以抑制DIPG细胞生长，还可以增加DIPG细胞对帕比司他的敏感性。因此，帕比司他和PPM1D-siRNA 的共同联合给药有望成为 DIPG 治疗的有效策略。
因此，本文章设计并构建了一种仿生外泌体递药系统（首先，通过薄膜水化法合成负载帕比司他的正电胶束（DEP），然后通过静电相互作用吸附PPM1D siRNA，得到内核DEP-siRNA；最后，通过肿瘤靶向多肽cRGD修饰的巨噬细胞外泌体膜包裹胶束内核，从而得到cEM@DEP-siRNA（图1）。cEM@DEP-siRNA经尾静脉注射，可以穿越血脑屏障将帕比司他和PPM1D-siRNA靶向递送至DIPG部位（图2），通过与细胞表面的整合素αVβ3特异性结合从而被DIPG细胞摄取。体外和体内实验证实，cEM@DEP-siRNA可以促进 BBB 的渗透和 DIPG 肿瘤的靶向，高效递送基因药物和小分子化疗药物，继而抑制DIPG细胞的增殖。
此项研究首次将外泌体递药系统用于DIPG治疗，在DIPG临床治疗方面显示出潜在的应用前景。在未来研究中，外泌体递药系统有望作为一种通用的治疗策略，实现对如胶质瘤、神经母细胞瘤等脑部肿瘤的治疗。该工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重大项目、京津冀基础研究合作项目和北京市医学研究专项资金等的大力支持。
相关工作以“Functionalized Macrophage Exosomeswith Panobinostat and PPM1D-siRNA for Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas Therapy”为题，发表于Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202200353)，北京航空航天大学的博士生单绍波和讲师陈军歌为文章的共同第一作者，国家纳米科学中心的梁兴杰研究员和北京天坛医院的张力伟教授为文章的共同通讯作者，北京航空航天大学是第一完成单位。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202200353
外泌体资讯网 梁兴杰/张力伟/陈军歌 Advanced Science：工程化巨噬细胞外泌体负载帕比司他和siRNA用于DIPG治疗
