尽管大多数新冠患者的症状轻微，但相当比例的新冠患者会出现危及生命的细胞因子风暴。近日，来自以色列特拉维夫大学的研究人员开发了富含CD24的外泌体，命名为EXO-CD24，作为在 Covid-19环境下超免疫激活的靶向治疗，其安全性和有效性在体外、体内和Ib/IIa期临床研究中均得到了证实。这项研究发表于EMBO Molecular Medicine杂志上。
图：EXO-CD24临床试验的入组情况和临床结果。治疗前后的呼吸频率和血氧被统计，并展示了治疗前后的代表性X射线图像。严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是近年新发现的冠状病毒家族成员。大多数感染者没有症状或有轻微症状，包括发烧、疲劳和干咳。在少数情况下，几天后，可能会在12-24小时的短时间内迅速发生临床症状的恶化，导致急性呼吸窘迫综合征。许多感染合并症的患者需要得到住院治疗。这些患者容易出现急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、肺功能不全、需要通气甚至死亡。所有这些严重的情况都以细胞因子风暴为特征。Covid-19病理学提出了一个特殊的治疗挑战，因为它源于严重的病毒感染和免疫过度反应。CD24 是一种小的、高度糖基化的膜锚定蛋白，可作为免疫检查点调节剂。CD24 允许对受损或垂死细胞释放的损伤相关分子模式 (DAMP) 和源自细菌和病毒等病原体的病原体相关分子模式 (PAMP) 进行免疫区分。CD24与DAMP的结合阻止它们与模式识别受体结合，例如Toll 样受体 (TLR)，并抑制DAMP激活核因子-ĸB (NF-ĸB) 通路，这是驱动生产的关键信号通路细胞因子和趋化因子。另一类不同的模式识别受体是Siglec信号。CD24 结合DAMP和 Siglec-10，从而激活 Siglec-10 信号通路。该途径通过与 SHP-1 相关的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序 (ITIM) 结构域负调节 NF-ĸB 的活性。由与人免疫球蛋白G1 Fc结构域连接的CD24胞外结构域组成的重组融合蛋白可作为具有抗炎活性的潜在免疫检查点抑制剂。虽然CD24抑制DAMP引发的免疫激活，但它不会影响PAMP的免疫识别，因此不会干扰病毒清除过程。外泌体是在细胞间通讯中发挥作用的腔内囊泡。外泌体提高了生物活性化合物的稳定性并提高了生物利用度，作为癌症、心血管疾病、糖尿病、移植物抗宿主病、神经和骨科疾病的治疗剂载体正在进行临床研究。最近的研究发现，通过雾化递送的外泌体可以帮助修复肺纤维化引起的肺损伤。在这项研究中，研究人员开发了富含CD24的外泌体作为一种新的抗炎药，命名为EXO-CD24，它结合了免疫检查点 (CD24) 和递送平台（外泌体）。CD24抑制NF-kB 通路和细胞因子/趋化因子的产生。EXO-CD24 可区分DAMP和PAMP，因此不会干扰病毒清除。 EXO-CD24 是从表达CD24的293-TREx™细胞中产生和纯化的，也同时获得了展示鼠 CD24 (mCD24) 的外泌体。在体外和体内对 EXO-CD24/mCD24 的安全性和有效性进行了表征和检查。在一项 临床Ib/IIa期研究中，招募了35名中重度 COVID-19 患者，并通过雾化吸入的方式给予递增剂量的EXO-CD24，剂量为 108 -1010 ，持续 5 天。在此过程中，长达 443-575 天未观察到与EXO-CD24药物相关的不良事件。EXO-CD24 有效降低炎症标志物和细胞因子/趋化因子，但需要进行随机研究。EXO CD24可能是一种抑制Covid-19患者肺部过度炎症反应的治疗策略，并进一步作为其他以细胞因子风暴为特征的肺部和全身性疾病的治疗平台。参考文献：A novel platform for attenuating immune hyperactivity using EXO-CD24 in Covid-19 and beyond [published online ahead of print, 2022 Jul 1]. EMBO Mol Med. 2022;e15997.
