细胞间通讯对对于胃肠道的内稳态同样至关重要，外泌体是多种细胞之间的通讯介质，然而免疫细胞外泌体在调节胃肠道内稳态和炎症方面的作用在很大程度上尚未明确。来自美国犹他大学的研究人员建立了特异性外泌体产生缺陷的小鼠品系和细胞，证明了CD11c+细胞中小GTPase Rab27A的缺失加剧了小鼠结肠炎，而DC细胞来源的外泌体miR-146a可以逆转这一炎症反应。相关研究以“CD11c+ myeloid cell exosomes reduce intestinal inflammation during colitis ”为题发表于10月10日的JCI Insight杂志上。
胃肠道中的免疫系统与多种细胞类型和器官系统保持着联系，广泛维系人类健康。胃肠道这种联系特别依赖于胃肠免疫系统和肠上皮细胞（IECs）之间的信号传导。这些细胞类型之间的交流对于共生微生物的免疫耐受、肠道屏障的维持以及对病原生微生物反应是必要的。尽管近几十年来，我们对肠道内稳态和肠道炎症疾病进展的免疫机制一直在研究之中，但关于宿主细胞间信号传导仍存在许多问题。细胞外囊泡（EV）是一种重要的细胞间通讯方式，具有免疫调节特性，但EV在胃肠道内的功能仍不清楚。IECs、间充质干细胞和造血细胞都分泌EVs，体液中很容易发现这些异质小泡的群体。与炎症性肠病（IBD）患者相比，健康儿童和成人对照组的肠道提取物中检测到了具有更强免疫调节潜力的EV亚群，突出了EV对疾病的潜在重要性。尽管免疫功能会随着胃肠道的长度而变化，但尚不清楚不同区域、不同免疫细胞或其他来源的EV在应对肠道屏障挑战方面是否具有不同的作用。众所周知，IEC衍生的囊泡，称为“toleroomes”，显示具有结合抗原的MHCII，并能到达淋巴结，诱导对口服抗原的耐受性。此外，从小鼠IECs顶端和基底外侧表面释放的外泌体在蛋白质组成上有所不同，表明EVs的特殊功能基于起源细胞或释放机制。然而，胃肠道内不同免疫细胞类型产生的EV的特性、内容和功能尚不明确。外泌体是EV的一个亚类，从多泡体（MVB）途径衍生的50-200nm脂质小泡，包含多种生物活性分子，包括miRNAs。miRNAs是小非编码RNA，通过结合3′UTR抑制翻译或降低稳定性来调节信使RNA。已知miRNAs对正常肠道内稳态至关重。EV可以保护细胞间miRNA转移，调节受体细胞中的靶基因。这些囊泡miRNAs高度稳定的性质使其作为无细胞治疗具有吸引力；然而，胃肠道内囊泡miRNAs的体内功能作用在很大程度上仍不明确。一些外泌体的分泌涉及了RAB27A和RAB27B的机制，RAB27A和RAB27B是分泌途径中2种广泛表达的小GTPases。在外泌体分泌时，人们认为RAB27A负责将含有外泌体的MVB停靠在质膜上，而RAB27B有助于从微管转移MVB。小鼠RAB27A和RAB27B的双重缺失导致慢性炎症状态，对LPS的反应性降低，同时Treg功能受损。人RAB27A功能丧失导致Griscelli综合征（GS），其中患者免疫系统缺陷、病毒感染风险增加，通常需要在儿童期进行骨髓移植。虽然已确定RAB27A/B有助于外泌体释放和免疫调节，但这些GTPase在不同外泌体产生细胞中的作用及其在胃肠道中的特定功能尚未探索。在这项研究里，研究人员发现Rab27a和Rab27b双敲除的（Rab27DKO）小鼠减少了结肠组织中的外泌体释放。在造血细胞和IECs进行的RAB27A或RAB27B条件性KO小鼠中，研究人员检查它们对胃肠免疫调节的特异性贡献。在两种不同的溃疡性结肠炎临床前模型，研究发现在缺乏RAB27A的小鼠中，尤其是在造血细胞或CD11c+髓系细胞中，疾病的严重程度增加。然后研究发现DC细胞衍生EV可以挽救造血Rab27a缺陷小鼠的严重结肠炎。对结肠外泌体中的小RNA和DC衍生的外泌体进行了分析，以确定外泌体miRNAs在小鼠结肠炎中的作用。结果发现，miR-146a以及其他抗炎miRNAs在DC和结肠外泌体中富集，外泌体介导的肠道内免疫细胞之间的miR-146a转移在很大程度上依赖于RAB27A。此外，胃肠道中巨噬细胞摄取DC衍生的外泌体miR-146a介导抗炎反应，miR-146a靶向TNF受体相关因子6 (TRAF6)、白介素1受体相关激酶1 (IRAK-1)和NLR家族pyrin结构域3 (NLRP3)等关键的促炎调节因子。最后在临床样本中观察到RAB27A的表达异常。这项工作揭示了胃肠道炎症相关外泌体介导的调节机制，并为使用含有miRNA的外泌体作为炎症性肠疾病的新疗法铺平了道路。参考文献：CD11c+ myeloid cell exosomes reduce intestinal inflammation during colitis. JCI Insight. 2022;7(19):e159469.外泌体资讯网 JCI Insight丨CD11c+髓系细胞外泌体缓解结肠炎引起的炎症反应
