2020年的流行病学数据显示，乳腺癌已成为世界新发病例最多的恶性肿瘤。细胞衰老是一种细胞应对损伤刺激而产生的永久性生长停滞状态。衰老细胞可分泌趋化因子、生长因子和蛋白酶，影响多个生物学过程。中性粒细胞是人体最丰富的粒细胞，在机体免疫微环境的复杂影响下，中性粒细胞既可抑制肿瘤进展，也能发挥促癌的作用。因此，探讨衰老中性粒细胞在恶性肿瘤进展中的作用及机制具有重要的临床意义。近日，安徽医科大学第一附属医院乳腺外科张敬杰教授团队在中科院升级版生物学1区杂志Cell Death & Disease 发表了题为“Senescent neutrophils-derived exosomal piRNA-17560 promotes chemoresistance and EMT of breast cancer via FTO-mediated m6A demethylation”的相关研究（2022 Oct 27;13(10):905）。报道了衰老中性粒细胞外泌体来源的piRNA在治疗乳腺癌耐药中的价值。文章的第一作者为藕宝池博士，安徽医科大学第一附属医院李永翔教授为共同通讯作者。
该研究首先比较了接受和未接受新辅助化疗的乳腺癌患者外周血和肿瘤内的中性粒细胞，发现接受化疗患者的中性粒细胞表现出更明显的衰老现象。其次，采用化疗药物阿霉素构建衰老中性粒细胞（Sene-Neu）模型，通过体内和体外实验，证明Sene-Neu分泌的外泌体显著增强乳腺癌细胞的耐药性。随后，研究者对Sene-Neu产出的外泌体进行small RNA测序，结合后续的验证性实验，明确外泌体中的一种PIWI蛋白互作RNA（piRNA-17560）发挥了此关键作用，并主要引起乳腺癌细胞ZEB1介导的上皮间充质转化（EMT）。机制研究表明，外泌体来源的piRNA-17560通过与乳腺癌细胞中FTO mRNA的3′UTR结合增强其稳定性，进而促进FTO的表达。上调的FTO则通过降低RNA m6A促进肿瘤细胞ZEB1的表达；其中，YTHDF2（一种m6A阅读蛋白）发挥了协同作用。此外，外泌体来源的piRNA-17560是药物通过刺激衰老中性粒细胞STAT3信号而产生。该研究有助于了解衰老中性粒细胞在恶性肿瘤进展中的作用，为乳腺癌的化疗耐药提供了潜在的治疗靶点。
参考文献：Senescent neutrophils-derived exosomal piRNA-17560 promotes chemoresistance and EMT of breast cancer via FTO-mediated m6A demethylation,Cell Death and Disease(2022) 13:905. doi: 10.1038/s41419-022-05317-3.
外泌体资讯网 Cell Death & Disease|安徽医科大学张敬杰教授团队：衰老中性粒细胞外泌体来源piRNA在治疗乳腺癌耐药中的价值
