外泌体是多泡体（multivesicular body，MVB）与细胞膜融合后释放到细胞外的一类细胞外囊泡，含有丰富的蛋白质、RNA和DNA等内容物。通过介导细胞间的信号交流，外泌体广泛参与多种生理及病理过程，尤其是对肿瘤的发生、转移、免疫、耐药等多个环节均具有重要作用。目前，大多数研究主要关注的是外泌体的内容物、功能及应用，对此许多综述从多个角度进行了详细阐述。已有研究表明，外泌体具有高度的细胞和组织异质性，这是外泌体功能及应用的重要分子基础。尤其是，同一细胞产生的外泌体也具有明显的异质性，并随着细胞状态的改变而改变。因此，深入理解外泌体生成及调节的分子机制具有重要的理论及应用价值。近日，郑州大学第一附属医院张水军教授、杨静华教授及翟文龙教授团队合作在Molecular cancer在线发表了题为“Exosome biogenesis: machinery, regulation, and therapeutic implications in cancer”的综述文章（DOI:10.1186/s12943-022-01671-0），全面梳理并详细阐述了外泌体的生成及其在肿瘤中的调节机制，强调了靶向外泌体生成在肿瘤治疗中的研究现状。同时，该综述也指出了目前外泌体生成相关研究的关键问题和方向。
外泌体生成包括货物分选（cargo sorting）、MVB形成、MVB的成熟和运输，MVB与细胞膜融合等四个过程。在货物分选中，作者强调了相分离（liquid–liquid phase separation , LLPS）在RNA以及RNA结合蛋白的外泌体分选中可能扮演着重要角色。在MVB形成方面，作者着重分析了ESCRT非依赖途径的作用机制及其影响因素。另外，除了外泌体的异质性，MVB同样存在异质性。MVB在成熟过程中，可以与高尔基体、内质网、自噬体、线粒体、RNA granule等多种细胞器及结构互相作用，从而形成多种MVBs；再者，不同的细胞类型，或者同一细胞的不同状态或部位也会影响MVB的形成。不同类别的MVB在其内容物及形成机制上有其特殊性，因此具有各自特定的功能特点。比如，MVB与自噬体结合形成的amphisome；Rab11阳性的recycling MVB；活化的中性粒细胞株存在的FLAP阳性的MVB等。再者，根据是与溶酶体结合还是与细胞膜融合并释放外泌体，MVB分为降解型MVB（dMVB）和分泌型MVB（sMVB）。需要注意的是，sMVB内的ILV（intraluminal vesicles）不一定会被分泌并形成外泌体，而是有可能与sMVB的膜(limiting membrane)融合。同样的，dMVB中的ILV也不一定被降解，也可能与dMVB的膜融合。这类ILV即为retrofusing ILVs，这表明外泌体的形成还受到更深层次的调控。在MVB与细胞膜融合过程中，作者列举了伪足形成、肌动蛋白重组和MVB释放三者之间的关系等内容。总之，该综述展示了外泌体分泌受到的多步骤、多层次、多机制调节的复杂场景。
外泌体在肿瘤发生发展、免疫耐受、耐药等过程中发挥重要作用，也是肿瘤诊断的重要潜在标志物。考虑到外泌体的异质性，调控肿瘤细胞生成外泌体的机制必然存在其特殊性。目前研究已表明，肿瘤细胞可以通过多种途径调节外泌体生成，从而增加促肿瘤的外泌体分泌，也能由此促进抑癌物质的排出。该文章从基因的异常表达、microRNA、lncRNA、转录后修饰、肿瘤微环境、肿瘤相关信号通路等六大方面详细归纳总结了肿瘤外泌体分泌的调节机制。这些肿瘤特异的调节机制为靶向外泌体生成的治疗策略奠定了基础。最后，研究者进一步总结了目前靶向外泌体生成的小分子抑制剂以及涉及的具体信号通路。
总之，这篇文章强调了深入研究外泌体生成机制的重要理论及应用价值，这对于开发基于靶向外泌体生成的肿瘤治疗等临床应用具有重要意义。参考文献：Exosome biogenesis: machinery, regulation, and therapeutic implications in cancer. Mol Cancer. 2022 Nov 1;21(1):207. doi: 10.1186/s12943-022-01671-0.
外泌体资讯网 Molecular cancer | 郑州大学第一附属医院张水军/杨静华/翟文龙：外泌体生成的分子机制、调控及在肿瘤治疗中的意义
