来自美国维克森林大学医学院的研究人员发现 乳腺癌死亡率在人种之间存在较大差异，在美国，非洲裔美国人和白种人差异巨大。然而，这里确切的分子机制仍然难以了解。miR-1304-3p是非裔美国患者中上调最多的microRNA，miR-1304-3p的表达与非裔乳腺癌患者的无进展生存期差显著相关，可以作为血清预后生物标志物。相关研究以“Exosomal miR-1304-3p promotes breast cancer progression in African Americans by activating cancer-associated adipocytes”为题发表于12月14日的nature communications杂志上。
在美国，乳腺癌是女性最常见的癌症类型，也是癌症死亡的主要原因。肿瘤由广泛的病理因素形成，可以以不同的分子亚类型为特征。即使在排除了社会经济因素等影响后，与白种人相比，乳腺癌在非洲裔美国人的影响也是失调的：非裔患者的乳腺癌死亡率比白种人患者高40%。非裔女性被诊断为三阴性乳腺癌的概率是白种人女性的两倍，两组人群中在激素受体阳性患者中死亡率也存在显著差异。然而，人们对不同种族之间乳腺癌预后差异的内在生物学差异和机制仍然知之甚少。
MicroRNAs已成为导致这种差异的重要因素。研究团队之前的研究表明，miR483-SOS1信号轴在调节不同种族乳腺癌的不同结局中发挥作用。多项研究表明，许多microRNA及其异构体在非裔美国人和白人美国人之间表现出差异表达，特别是在ER阴性或三阴性乳腺癌中。然而，这些microRNA如何导致乳腺癌预后的差异在很大程度上是未知的。
外泌体由细胞分离，携带核酸或蛋白质介导肿瘤微环境中的细胞间通讯。由于外泌体中的microRNAs受到保护，不受RNase依赖性降解的影响，因此外泌体在血浆或血清样本中稳定检测，并可作为临床诊断应用的生物标志物。该研究团队此前已经发现，外泌体miR-1246可作为乳腺癌脑转移的生物标志物。
在这项工作中，研究人员为了鉴定非裔美国人和白人美国人之间差异表达的血清外泌体microRNA，并可能在肿瘤微环境中发挥作用，对患者的血清外泌体进行了microRNA测序分析。结果发现，miR-1304-3p在非裔美国人乳腺癌患者的血清外泌体中高度表达，miR-1304-3p的表达受到一个与非裔美国人和白种人之间等位基因频率差异相关的单核苷酸多态性（SNP）的调控。研究发现外泌体miR-1304-3p被纳入脂肪细胞，并直接靶向抗脂肪生成因子GATA2，随后促进甘油三酯的分泌，从而促进肿瘤细胞生长。位于miR-1304茎环区域SNP显示非洲裔和美国白人群体之间G等位基因频率的显著差异，这促进了miR-1304-3p的成熟。因此，研究结果揭示了乳腺癌进展差异的机制，并提示miR-1304-3p及其相关SNP作为预测非裔美国患者预后的生物标志物的潜在用途。
图1：miR-1304-3p在非裔乳腺癌患者中表达升高。miR-1304-3p血清外泌体水平具有种族差异，非裔患者的肿瘤组织中miR-1304-3p也表达增加。
图2：外泌体miR-1304-3p在体内促进乳腺癌进展。研究人员将稳定表miR-1304或对照的MDA-MB-231细胞用荧光素酶标记，注射到8周龄裸鼠乳腺脂肪垫中。数据表明，miR-1304-3p是一种潜在的肿瘤因子，通过癌细胞和肿瘤微环境之间的通讯促进乳腺癌的进展。
图3：外泌体miR-1304-3p通过诱导脂肪细胞转化进而促进癌细胞生长。
图4：特定SNP促进外泌体miR-1304-3p的成熟。miR-1304-3p在非裔美国人组中表达较高的原因是，miR-1304前体区域存在一个单核苷酸多态性位点(rs2155248)。位于miR-1304前体区域的rs2155248变体在等位基因频率分布上存在种族差异，G等位基因在非裔美国人患者中特别促进了miR-1304-3p的加工和成熟。在癌症相关脂肪细胞引起的癌症进展中，种族特异性SNP与miR-1304-3p的表达之间存在直接联系，而这种microRNA反过来又会分泌并将脂质内容物转移到肿瘤细胞，促进癌症进展。
参考文献：Exosomal miR-1304-3p promotes breast cancer progression in African Americans by activating cancer-associated adipocytes. Nat Commun. 2022 Dec 14;13(1):7734.
