糖尿病足溃疡影响全球4000至6000万糖尿病患者，导致下肢截肢率增加至正常人的20倍，成为当前临床工作中的一大挑战。临床上传统治疗方案一般是清创后通过负压外吸引控制感染和渗出，诱导肉芽组织新生，再通过植皮手术覆盖创面以达到闭合伤口的目的。尽管如此，仍然难以避免植皮后再次坏死（12.1%）和感染（4.4%）的发生。因此，研发促进再上皮化的新型治疗方案，用以优化或替代植皮手术则具有更深远的临床意义。
随着细胞疗法的开展，含有角质形成细胞或间充质干细胞的生物产品已被用于慢性创面的治疗，但移植细胞有限的存活率和活细胞高昂的运输成本限制了其临床推广。干细胞衍生的细胞外囊泡被报道继承了其母体细胞的部分生物学功能，但能否作为一种无细胞治疗手段促进糖尿病创面的再上皮化则有待进一步研究证实。
近日，来自南昌大学第二附属医院和中南大学的研究人员报道了脂肪干细胞来源细胞外囊泡改善角质形成细胞功能加速糖尿病小鼠创面愈合的研究成果，并以“Adipose-Derived Stem Cell Extracellular Vesicles Improve Wound Closure and Angiogenesis in Diabetic Mice”为题发表在Plastic and Reconstructive Surgery上（2023 Feb 1;151(2):331-342. PMID: 36696316). 南昌大学第二附属医院整形美容科王江文硕士，朱元正医师与中南大学资源加工与生物工程学院欧阳晶颖硕士为该文章的共同第一作者，南昌大学第二附属医院整形美容科主任易阳艳（主任医师/教授）为该文的通讯作者。
研究团队在体外实验中，发现脂肪干细胞来源细胞外囊泡可被人角质形成细胞摄取内化，并改善糖基化终末产物对角质形成细胞生物学功能的损伤，具体表现为促进细胞的增殖、迁移和VEGF分泌；通过抑制FasL的表达来减少细胞凋亡。此外，Transwell实验证实脂肪干细胞胞外囊泡预处理后的角质形成细胞表现出更强的促内皮细胞管样结构形成功能。在体内实验中，发现在糖尿病小鼠创面局部滴加脂肪干细胞来源细胞外囊泡可加速约15.8%的愈合速率，降低约3.3天的平均愈合天数。在创面愈合的第15天，经囊泡治疗的糖尿病创面表现出高于对照组约18.2%的再上皮化比例和约2.7倍的新生血管数量，同时处于增殖期的上皮细胞数量增多，凋亡细胞下降，丝聚合蛋白（上皮重塑过程中的关键蛋白）的表达显著升高。
示意图：脂肪干细胞来源细胞外囊泡通过改善角质形成细胞功能促进糖尿病创面的再上皮化和血管新生
综上所述，脂肪干细胞来源细胞外囊泡在体外可改善糖基化终末产物导致的角质形成细胞生物功能减退，提高细胞的增殖，迁移和促血管新生能力，并抑制凋亡；在体内可通过促进再上皮化和血管新生来加速糖尿病小鼠的创面愈合。从经济角度出发，与细胞疗法相比，细胞外囊泡可以在-80℃下储存和运输，成本更低廉。从生物安全和伦理角度出发，相较于具有生物活性的干细胞，低免疫原性的细胞外囊泡作为细胞间传递遗传物质和小分子的载体则更加安全可控，更容易作为生物产品通过异体使用的伦理审查。因此，该研究团队设想，未来可根据临床需要，在生物反应器中大规模生产干细胞来源细胞外囊泡，并采用具有抗菌和再生作用的生物支架控释，用于促进临床上负压外吸引后糖尿病创面的原位再上皮化，为优化糖尿病足溃疡的治疗和护理提供新的策略。
参考文献：
Adipose-Derived Stem Cell Extracellular Vesicles Improve Wound Closure and Angiogenesis in Diabetic Mice. Plast Reconstr Surg. 2023 Feb 1;151(2):331-342.
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