细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是一种双层膜封闭的囊泡，在神经系统中可由多种细胞产生和释放，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞等。EVs已被公认为细胞间通讯的重要介质，并通过携带和运输蛋白质，核酸和脂质等各种分子货物参与多种病理生理过程。近年来，越来越多的研究揭示EVs可传播毒性蛋白和运输调节病理进展的介质，且特定的刺激可以调节EVs的数量和特性，以影响阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）等神经退行性疾病的发展。其中，鉴于星形胶质细胞在中枢神经系统中所处的重要地位，最近的研究聚焦于星形胶质细胞衍生的细胞外囊泡（astrocyte-derived extracellular vesicles，ADEVs）在AD发病进程中的重要调控作用以及ADEVs在AD诊断和治疗中的潜在应用，为揭示AD的奥秘提供了新的方向和可能性。
近日，中山大学附属第七医院李志刚课题组概述了ADEVs对AD进展的多方面影响，包括致病性和保护性作用，为研究AD的机制提供了新的策略。文章还总结了当前ADEVs与AD的临床相关研究，提出ADEVs在发现AD新型诊断生物标志物和AD治疗靶点等方面的潜在用途。相关内容以“A novel regulator in Alzheimer’s disease progression: The astrocyte-derived extracellular vesicles”为题发表于Ageing Research Reviews杂志上（2023 Feb 2；10.1016/j.arr.2023.101871）。第一作者为中山大学医学院19级临床医学本科生李彪，通讯作者为中山大学附属第七医院李志刚副研究员。
ADEVs在AD进展中的双相调节作用
ADEVs就像一把双刃剑，其数量和特性受到特定条件和刺激的调节，进而在AD的发病中显示出致病和保护的双相调节作用。一方面，在受到严重刺激时，如Aβ病变、慢性炎症反应或神经元损伤等条件下，星形胶质细胞可释放致病性EVs，进一步加剧Aβ沉积，促进炎症，并造成神经元和突触的丢失，从而引发恶性循环，促进AD的进展（图1）。
图1. ADEVs在AD中的致病作用
另一方面，在未受刺激或所受刺激轻度可控时，星形胶质细胞可释放保护性EVs，其携带的多种分子介质可以抑制Aβ的积累，促进神经元的存活和突触的生长，进而预防和延缓AD的进展（图2）。作者还强调，鉴于AD发病机制的复杂性和ADEVs的多样性，定义某种ADEVs的确切作用时须有足够实验证据支持，并应充分考虑星形胶质细胞的异质性和表型多样性，以及刺激的类型、周期和程度，完全揭示各种ADEVs对AD的具体影响仍任重而道远。
图2. ADEVs在AD中的保护作用
ADEVs与AD的临床相关性
在AD进程中，ADEVs的数量和特性发生显著变化。结合相关临床研究，作者指出，以往过分关注于总EVs的变化，这可能混淆和掩盖了特异性ADEVs在发现AD生物标志物的诊断学潜力。更重要的是，EVs具有穿透血脑屏障的能力，且最新研究表明，外周循环与中枢神经系统中的ADEVs的生物标志物水平具有很强的相关性。综上，作者预测，在不久的将来，来自外周体液的ADEVs分析将为确诊AD提供一种无创、便捷和经济的新方法。另一方面，鉴于ADEVs对AD的致病和保护作用，研究人员特别注意其在AD治疗方面的应用潜力。作者综述了相关研究，并总结出ADEVs临床应用的两种基本思路：一是抑制致病性ADEVs的分泌；二是促进体内或离体星形胶质细胞产生和分泌保护性EVs，甚至直接将治疗货物有效地装载到EVs中。尽管ADEVs疗法前景广阔，但至今还没有进入市场，部分原因可能在于目前仍无法精准调控ADEVs的分泌，且大规模制造EVs的生产和纯化工艺不足。无论如何，作者已然看到ADEVs应用于AD诊断和治疗方面的光明未来，并将最终扩展到商业或临床领域，造福广大AD患者。
参考文献：
A novel regulator in Alzheimer's disease progression: The astrocyte-derived extracellular vesicles. Ageing Res Rev. 2023 Feb 2;86:101871. doi: 10.1016/j.arr.2023.101871. Epub ahead of print. PMID: 36736378.
Ageing Res Rev | 中山大学附属第七医院李志刚课题组:阿尔兹海默病的一种新型调节因子：星形胶质细胞来源的细胞外囊泡
细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是一种双层膜封闭的囊泡，在神经系统中可由多种细胞产生和释放，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞等。EVs已被公认为细胞间通讯的重要介质，并通过携带和运输蛋白质，核酸和脂质等各种分子货物参与多种病理生理过程。近年来，越来越多的研究揭示EVs可传播毒性蛋白和运输调节病理进展的介质，且特定的刺激可以调节EVs的数量和特性，以影响阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）等神经退行性疾病的发展。其中，鉴于星形胶质细胞在中枢神经系统中所处的重要地位，最近的研究聚焦于星形胶质细胞衍生的细胞外囊泡（astrocyte-derived extracellular vesicles，ADEVs）在AD发病进程中的重要调控作用以及ADEVs在AD诊断和治疗中的潜在应用，为揭示AD的奥秘提供了新的方向和可能性。
近日，中山大学附属第七医院李志刚课题组概述了ADEVs对AD进展的多方面影响，包括致病性和保护性作用，为研究AD的机制提供了新的策略。文章还总结了当前ADEVs与AD的临床相关研究，提出ADEVs在发现AD新型诊断生物标志物和AD治疗靶点等方面的潜在用途。相关内容以“A novel regulator in Alzheimer’s disease progression: The astrocyte-derived extracellular vesicles”为题发表于Ageing Research Reviews杂志上（2023 Feb 2；10.1016/j.arr.2023.101871）。第一作者为中山大学医学院19级临床医学本科生李彪，通讯作者为中山大学附属第七医院李志刚副研究员。
ADEVs在AD进展中的双相调节作用
ADEVs就像一把双刃剑，其数量和特性受到特定条件和刺激的调节，进而在AD的发病中显示出致病和保护的双相调节作用。一方面，在受到严重刺激时，如Aβ病变、慢性炎症反应或神经元损伤等条件下，星形胶质细胞可释放致病性EVs，进一步加剧Aβ沉积，促进炎症，并造成神经元和突触的丢失，从而引发恶性循环，促进AD的进展（图1）。
图1. ADEVs在AD中的致病作用
另一方面，在未受刺激或所受刺激轻度可控时，星形胶质细胞可释放保护性EVs，其携带的多种分子介质可以抑制Aβ的积累，促进神经元的存活和突触的生长，进而预防和延缓AD的进展（图2）。作者还强调，鉴于AD发病机制的复杂性和ADEVs的多样性，定义某种ADEVs的确切作用时须有足够实验证据支持，并应充分考虑星形胶质细胞的异质性和表型多样性，以及刺激的类型、周期和程度，完全揭示各种ADEVs对AD的具体影响仍任重而道远。
图2. ADEVs在AD中的保护作用
ADEVs与AD的临床相关性
在AD进程中，ADEVs的数量和特性发生显著变化。结合相关临床研究，作者指出，以往过分关注于总EVs的变化，这可能混淆和掩盖了特异性ADEVs在发现AD生物标志物的诊断学潜力。更重要的是，EVs具有穿透血脑屏障的能力，且最新研究表明，外周循环与中枢神经系统中的ADEVs的生物标志物水平具有很强的相关性。综上，作者预测，在不久的将来，来自外周体液的ADEVs分析将为确诊AD提供一种无创、便捷和经济的新方法。另一方面，鉴于ADEVs对AD的致病和保护作用，研究人员特别注意其在AD治疗方面的应用潜力。作者综述了相关研究，并总结出ADEVs临床应用的两种基本思路：一是抑制致病性ADEVs的分泌；二是促进体内或离体星形胶质细胞产生和分泌保护性EVs，甚至直接将治疗货物有效地装载到EVs中。尽管ADEVs疗法前景广阔，但至今还没有进入市场，部分原因可能在于目前仍无法精准调控ADEVs的分泌，且大规模制造EVs的生产和纯化工艺不足。无论如何，作者已然看到ADEVs应用于AD诊断和治疗方面的光明未来，并将最终扩展到商业或临床领域，造福广大AD患者。
参考文献：
A novel regulator in Alzheimer's disease progression: The astrocyte-derived extracellular vesicles. Ageing Res Rev. 2023 Feb 2;86:101871. doi: 10.1016/j.arr.2023.101871. Epub ahead of print. PMID: 36736378.
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