【2023-08期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了11篇分享给大家，第1篇文章介绍了细胞外基质的硬度对外泌体分泌及其内容的影响；第2篇文章介绍了肿瘤来源外泌体诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转换的功能机制；第4篇文章介绍了细胞外囊泡在乳腺癌诊断和治疗中的研究进展；第7篇文章讨论了制备工程化细胞外囊泡存在的问题及未来的研究方向；第10篇文章讨论的细胞外囊泡在黑色素瘤诊断治疗中的研究进展。
​1.Stiff matrix induces exosome secretion to promote tumour growth.硬基质诱导外泌体分泌以促进肿瘤生长。[Nat Cell Biol] PMID: 36797475摘要：组织纤维化和细胞外基质 (ECM) 硬化促进肿瘤进展。 ECM 调节其接触细胞的机制已得到广泛研究。然而，硬度如何影响肿瘤进展微环境中的细胞间通讯仍然未知。在这里，我们报告说，僵硬的 ECM 会刺激癌细胞释放外泌体。我们描述了一个分子通路，将僵硬的 ECM 与 Akt 的激活联系起来，这反过来又促进 GTP 加载到 Rab8，从而驱动外泌体分泌。我们进一步表明，在坚硬的 ECM 上生长的细胞产生的外泌体可有效促进肿瘤生长。蛋白质组学分析显示，Notch 信号通路在用硬 ECM 上生长的肿瘤细胞来源的外泌体处理的细胞中被激活，这与我们对患者肝组织的基因表达分析一致。我们的研究揭示了一种调节外泌体分泌的分子机制，并提供了对 ECM 的机械特性如何控制肿瘤生长的肿瘤微环境的深入了解。
2.Tumour-derived exosomal piR-25783 promotes omental metastasis of ovarian carcinoma by inducing the fibroblast to myofibroblast transition.肿瘤来源的外泌体 piR-25783 通过诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转变促进卵巢癌的网膜转移。[Oncogene] PMID: 36482201摘要：卵巢癌固有地对富含脂肪的网膜具有明显的转移倾向性，有助于疾病进展。尽管已知转移前微环境 (PMM) 在此过程中经常发挥促转移作用，但对 PMM 形成的不完整机制洞察阻碍了其治疗靶向。网膜成纤维细胞可以被肿瘤细胞激活以分化成肌成纤维细胞，称为成纤维细胞到肌成纤维细胞的转变 (FMT)，这反过来又增强了癌症的侵袭性。在这里，我们通过外泌体 piR-25783 报告了癌细胞和网膜成纤维细胞之间的串扰，这促进了肿瘤转移。肿瘤细胞分泌的外泌体 piR-25783 激活成纤维细胞中的 TGF-β/SMAD2/SMAD3 通路，促进大网膜中的 FMT 以及各种细胞因子的分泌和增殖、迁移和侵袭特性的升高，有助于形成PMM。此外，piR-25783 诱导的肌成纤维细胞促进肿瘤在网膜中的植入和生长。此外，piR-25783 在卵巢癌中的过度表达与不利的临床病理学特征和较短的生存期相关。在这项研究中，我们提供了分子、功能和转化证据，表明外泌体 piR-25783 在 PMM 的形成和体外和体内转移性疾病的发展中起着重要作用，并可能作为卵巢癌的潜在治疗靶点有转移。
3.Exosomal miR-27b-3p secreted by visceral adipocytes contributes to endothelial inflammation and atherogenesis.内脏脂肪细胞分泌的外泌体 miR-27b-3p 有助于内皮炎症和动脉粥样硬化形成。[Cell Rep] PMID: 36640325摘要：肥胖，尤其是内脏脂肪增加，与包括动脉粥样硬化在内的各种代谢挑战呈正相关，但其机制尚不完全清楚。本研究的目的是确定内脏脂肪来源的外泌体 (Exo) 在内皮细胞和动脉粥样硬化中的作用。我们表明肥胖会改变小鼠内脏脂肪外泌体的miRNA 谱。重要的是，外泌体 miR-27b-3p 有效进入血管内皮细胞并通过下调 PPARα 激活 NF-kB 通路。从机制上讲，miR-27b-3p 直接与 PPARαmRNA 的 CDS 区域结合，从而促进 mRNA 降解并抑制翻译。在 ApoE 缺陷小鼠中，miR-27b-3p 模拟物的施用会增加炎症和动脉粥样硬化形成，而 PPARα 的过表达可防止动脉粥样硬化。因此，肥胖诱导的外泌体 miR-27b-3p 促进内皮炎症并通过 PPARα 抑制促进动脉粥样硬化形成。我们揭示了肥胖加重动脉粥样硬化的外泌体途径，并提出了肥胖患者动脉粥样硬化的治疗策略。
4.Recent advances of small extracellular vesicle biomarkers in breast cancer diagnosis and prognosis.小细胞外囊泡生物标志物在乳腺癌诊断和预后中的最新进展。[Mol Cancer] PMID: 36797736摘要：目前用于乳腺癌 (BC) 诊断的临床工具不足，但最近出现了不同体液的液体活检作为一种微创策略，可提供肿瘤生物标志物的实时快照，用于早期诊断、进展的主动监测和治疗后复发。细胞外囊泡 (EV) 是直径为 50-1000 nm 的纳米级膜结构，由细胞释放到生物体液中。 EV 包含蛋白质、核酸和脂质，它们通过细胞间通讯在肿瘤发生和转移中发挥关键作用。来自小型 EV (sEV) 的蛋白质和 miRNA，其大小范围为 50-150 nm，正在使用基于质谱的蛋白质组学和下一代测序作为新型 BC 生物标志物的潜在来源进行研究。这篇综述涵盖了 sEV 分离和单一 sEV 分析技术的最新发展，并总结了用于 BC 诊断、预后和化疗耐药的 sEV 蛋白和 miRNA 生物标志物。讨论了当前 sEV 生物标志物研究的局限性以及未来的前景应用。
5.Helicobacter pylori-derived outer membrane vesicles contribute to Alzheimer's disease pathogenesis via C3-C3aR signalling.幽门螺杆菌衍生的外膜囊泡通过 C3-C3aR 信号传导促进阿尔茨海默病的发病机制。[J Extracell Vesicles] PMID: 36792546摘要：肠道微生物群代表了可以影响宿主健康的多样化和动态的微生物种群。越来越多的证据支持肠道菌群在神经退行性疾病（包括阿尔茨海默氏病 (AD)）发病机制中的关键作用。不幸的是，肠道病原体和 AD 之间相互作用背后的机制仍然难以捉摸。众所周知，源自细菌的外膜囊泡 (OMV) 是毒力因子的天然载体，毒力因子是细菌发病机制的核心参与者。幽门螺杆菌(H. pylori) 是一种常见的胃病原体，幽门螺杆菌感染与患 AD 的风险增加有关。在这里，我们是第一个阐明源自幽门螺杆菌的 OMV 在健康条件下对大脑的作用以及在 AD 病例中的疾病病理学。我们的结果表明幽门螺杆菌 OMV 可以穿过生物屏障，最终到达大脑。一旦进入大脑，这些 OMV 就会被星形胶质细胞吸收，从而诱导神经胶质细胞激活和神经元功能障碍，最终导致淀粉样蛋白β病理学恶化和认知能力下降。从机制上讲，我们确定了补体成分 3 (C3)-C3a 受体 (C3aR) 信号在肠道幽门螺杆菌 OMV 存在时介导星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元之间相互作用的关键作用。综上所述，我们的研究表明幽门螺杆菌对大脑功能有不利影响，并通过 OMV 和 C3-C3aR 信号传导加速 AD 发展。
6.Young Exosome Bio-nanoparticles Restore Aging-Impaired Tendon Stem/Progenitor Cell Function and Reparative Capacity.年轻个体的外泌体生物纳米颗粒可恢复老化受损的肌腱干/祖细胞功能和修复能力。[Adv Mater] PMID: 36779444摘要：衰老会损害肌腱干细胞功能和体内平衡，然而，缺乏针对衰老引起的肌腱疾病的有效治疗方法。外泌体是天然衍生的含有生物活性分子的纳米颗粒，因此引起了组织工程和再生医学的极大兴趣。在这项研究中，我们表明，由人类乳牙脱落干细胞 (SHED-Exos) 分泌的年轻外泌体具有丰富的抗衰老信号。这些年轻的生物纳米颗粒可以减轻老化的肌腱干/祖细胞 (AT-SC) 的老化表型并保持其生肌能力。从机制上讲，SHED-Exos 调节组蛋白甲基化并抑制核因子-kB 以逆转 AT-SC 衰老。在自然衰老的小鼠模型中，SHED-Exo 生物纳米颗粒的全身给药可延缓肌腱退化。有趣的是，局部递送载有 SHED-Exos 的微球具有抗衰老表型，包括减少衰老细胞和减少异位骨形成，从而在功能和结构上挽救老年大鼠的内源性肌腱再生和修复能力。总的来说，SHED-Exos 作为天然生物活性纳米粒子，对衰老相关疾病具有广阔的转化和治疗潜力。
7.Current challenges and future directions for engineering extracellular vesicles for heart, lung, blood and sleep diseases.为心脏、肺、血液和睡眠疾病设计的工程化细胞外囊泡面临的当前挑战和未来方向。[J Extracell Vesicles] PMID: 36775986摘要：细胞外囊泡 (EV) 携带多种生物活性成分，包括核酸、蛋白质、脂质和代谢物，它们在细胞间和器官间通讯中发挥多种作用。调节其稳定性、组织特异性靶向和货物的能力使 EV 成为治疗心脏、肺、血液和睡眠 (HLBS) 疾病的有前途的纳米疗法。然而，目前大规模制造治疗级 EV 的局限性，以及 EV 生物发生和异质性方面的知识差距，对其作为 HLBS 疾病的诊断或治疗的临床应用提出了重大挑战。为应对这些挑战，心肺血液研究所召集了 EV 生物学多学科专家和美国食品和药物管理局 (USFDA) 官员的战略研讨会。演讲和讨论的重点是总结 HLBS 疾病的工程治疗性 EV 的科学和技术现状，确定关键的知识差距和监管挑战，并提出潜在的解决方案，以将治疗性 EV 推广到临床。讨论了满足 USFDA 为其他基于细胞的疗法设定的关键质量属性的基准。开发用于扩大 EV 生产的新策略和方法以及基于 EV 的疗法的质量控制/质量分析 (QC/QA) 被认为是未来研究的必要里程碑。
8.MiR146a-loaded engineered exosomes released from silk fibroin patch promote diabetic wound healing by targeting IRAK1.从丝素蛋白贴片释放的装载 MiR146a 的工程化外泌体通过靶向 IRAK1 促进糖尿病伤口愈合。[Signal Transduct Target Ther] PMID: 36775818摘要：需要借助更新、更有效的策略来解决无法治愈的糖尿病伤口。外泌体结合生物材料持续递送治疗剂有望为慢性伤口治疗带来新希望。在这里，经过修饰以有效加载 miR146a 并附着在丝素蛋白贴片 (SFP) 上的工程外泌体被证明可以促进糖尿病伤口愈合。通过噬菌体展示筛选丝素蛋白结合肽（SFBP），构建SFBP-Gluc-MS2（SGM）和pac-miR146a-pac融合蛋白。设计的外泌体（SGM-Exos、miR146a-Exos 和 SGM-miR146a-Exos）是从用 SGM 或/和 pac-miR146a-pac 蛋白转导的工程化胎盘间充质干细胞 (PMSC) 中分离出来的。 Gluc 信号表明 SGM-Exo@SFP 显着提高了 SGM-Exo 的结合率和稳定性。此外，miR146a 在 SGM-miR146a-Exos 中的加载效率是 miR146a-Exos 中的十倍。优于未治疗组、仅 SGM-miR146a-Exo 治疗组和仅 SFP 治疗组，SGM-miR146a-Exo@SFP 驱动的伤口愈合与较少的炎症、胶原沉积和新血管形成相关。转录组学分析表明 SGM-miR146a-Exo@SFP 治疗具有抗炎和再生作用。在这里，我们展示了用于再生医学和组织工程的基于外泌体@生物材料的高效 miRNA 递送系统。
9.Augmenting Intracellular Cargo Delivery of Extracellular Vesicles in Hypoxic Tissues through Inhibiting Hypoxia-Induced Endocytic Recycling.通过抑制缺氧诱导的内吞循环增强缺氧组织中细胞外囊泡的细胞内货物输送。[ACS Nano] PMID: 36730125摘要：由于间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡（MSC-sEVs）已广泛应用于退行性疾病的治疗，因此提高其在特定病变微环境中的货物输送效率至关重要。然而，受体细胞微环境与 MSC-sEV 之间的相互作用仍然知之甚少。在此，我们发现由于 MSC-sEVs 的内吞循环被激活，在炎症髓核细胞缺氧条件下，MSC-sEVs 的货物递送效率显着降低。缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 诱导的上调 RCP（也称为 RAB11FIP1）被证明可以通过增强 Rab11a 和 MSC-sEV 之间的相互作用来促进依赖 Rab11a 的缺氧条件下内化 MSC-sEV循环。基于这一发现，使用电穿孔将 si-RCP 加载到 MSC-sEV 中，以克服椎间盘的缺氧微环境。工程化的 MSC-sEVs 显着抑制内吞循环过程，并在缺氧条件下表现出更高的递送效率。在椎间盘退变 (IDD) 大鼠模型中，与天然 MSC-sEV 相比，装载 si-RCP 的 MSC-sEV 成功治疗 IDD，并具有更高的再生能力。总的来说，这些发现说明了缺氧条件下 MSC-sEV 的细胞内运输机制，并证明可以通过抑制内吞循环来提高 MSC-sEV 的治疗能力。这种修饰策略可以进一步促进细胞外囊泡在缺氧组织中的应用。
10.Extracellular vesicles as a liquid biopsy for melanoma: Are we there yet? 细胞外囊泡作为黑色素瘤的液体活检：我们快实现了吗？[Semin Cancer Biol] PMID: 36706847摘要：黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌形式，因为它极易在远处器官转移并对治疗产生耐药性。可用于黑色素瘤的稀缺治疗选择强调了生物标志物指导治疗决策的必要性。在这种情况下，克服重复组织取样局限性的一个有吸引力的替代方法是外周血样本分析，称为“液体活检”。特别是，细胞外囊泡 (EV) 的分析因其在协调癌症传播、免疫调节和耐药性方面的作用而成为一个有前途的候选者。随着我们深入了解 EV 在癌症和黑色素瘤中的作用，它们的临床应用潜力正变得越来越明显。在此，我们批判性地总结了当前支持 EV 作为黑色素瘤诊断、预后、治疗反应预测和耐药性生物标志物的证据。 EV 被提议作为预测对免疫检查点抑制的治疗反应的候选生物标志物。然而，要实现 EV 分析对临床决策的潜力，需要强有力的临床验证，强调需要在该领域进行进一步研究。
11.Vascular smooth muscle cell senescence accelerates medin aggregation via small extracellular vesicle secretion and extracellular matrix reorganization.血管平滑肌细胞衰老通过小细胞外囊泡分泌和细胞外基质重组加速介质聚集。[Aging Cell] PMID: 36433666摘要：当肽单体聚集成不溶性淀粉样蛋白时引起的血管淀粉样变性是一种普遍的与年龄相关的病理。主动脉内侧淀粉样蛋白 (AMA) 是最常见的人类淀粉样蛋白，由 50 个氨基酸的肽 medin 组成。新出现的证据表明细胞外囊泡 (EV) 是细胞外基质 (ECM) 中病理性淀粉样蛋白积累的介质。为了确定 AMA 随年龄增长的形成机制，我们探讨了血管平滑肌细胞 (VSMC) 衰老、EV 分泌和ECM 重塑对介质积累的影响。在初级 VSMC 分泌的 EV 中检测到 Medin。在体外脱细胞 ECM 中，小的圆形介质聚集体与 EV 标记共定位，沉积在 ECM 中的EV 表面显示介质。用抑制剂减少 EV 分泌可减弱细胞外基质中介质的聚集和沉积。人类受试者主动脉壁中的介质积累与年龄密切相关，VSMC 衰老增加了 EV 分泌，增加了EV 介质负荷并触发了原纤维样介质的沉积。蛋白质组学分析显示 VSMC 衰老引起 EV 货物和 ECM 组成的变化，从而导致 EV-ECM 结合增强并加速 medin 聚集。蛋白多糖 HSPG2 的丰度在衰老的 ECM 中增加，并与 EV 和介质共定位。孤立的 EV 选择性地与 ECM 中的 HSPG2 结合，其敲低减少了原纤维样介质结构的形成。这些数据将 ECM 中 VSMC 衍生的 EV 和 HSPG2 确定为介质积累的关键介质，有助于与年龄相关的 AMA 发展。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！

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