牙周炎是一种高发的口腔疾病，损害牙周组织的硬组织和软组织，导致牙齿活动，甚至脱落。间充质干细胞(MSCs)的独特特性使它们成为治疗牙周炎最有前途的新疗法。越来越多的证据支持MSCs在再生医学中的作用主要是通过旁分泌途径实现的，而不是在损伤部位直接增殖和分化。各种细胞释放被称为细胞外囊泡(EVs)的脂质封闭颗粒，其中富含生物活性物质。在牙周炎中，EVs在调节牙周组织细胞和免疫细胞的生物学功能以及局部微环境中发挥关键作用，从而促进牙周损伤修复和组织再生。间充质干细胞来源的细胞外囊泡(MSC-EVs)作为一种无细胞疗法，在稳定性、免疫排斥、伦理监督等问题上具有一定优势;因此，具有广阔的临床应用前景。
近日，来自四川大学华西口腔医院田卫东教授和郭淑娟副教授团队以“Mechanisms and clinical application potential of mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles in periodontal regeneration”为题在BMC发行的Stem Cell Research & Therapy杂志上发表综述（2023 Feb 13;14(1):26），全面总结了MSC-EVs在牙周再生中的作用、机制和临床研究进展。并对MSC-EVs目前存在的研究局限性和未来临床应用中存在的挑战进行了思考，同时也对MSC-EVs来源选择、与间充质干细胞(MSCs)比较应用的优势进行了讨论。四川大学华西口腔医学院硕士研究生陈良瑞为文章第一作者，四川大学华西口腔医院田卫东教授和郭淑娟副教授为文章共同通讯作者。
该综述首先从不同EVs亚类简介了EVs的生物发生，主要包括外泌体、微囊泡(MVs)和凋亡小体(ApoBDs)。其次从蛋白、脂质、DNA和RNA几个方面介绍了EVs的主要分子组成。
接下来重点介绍了MSC-EVs促进牙周再生的机制。首先，MSC-EVs能通过降低活性氧(ROS)的产生和减少炎症因子的释放来减轻牙周炎的氧化应激损伤。其次，MSC-EVs发挥免疫调控效应，其内容物（miRNA等）能调控RANK/RANKL/OPG通路，发挥骨免疫保护作用。且MCS-EVs能促进巨噬细胞由促炎的M1型向促进修复的M2型极化，同时能调控T细胞亚型的平衡，从而调节牙周炎的免疫反应。最后，MSC-EVs能够通过促进成骨、成血管以及细胞增殖、迁移、成纤维细胞的粘附来促进损伤组织再生。
随后文章介绍了目前EVs在临床前动物实验中的应用方式。一些学者将MSC-EVs直接注射到动物模型缺损区域，然而裸EVs的稳定性和保留率均较差。使用生物相容性和可生物降解的给药系统将EVs注入牙周袋可以克服组织停留时间过短的问题，并提供可控释放系统以维持生物活性。到目前为止，解决这一问题的主要方法是使用不同类型的水凝胶、胶原蛋白海绵、合成聚合物和其他生物材料包裹EVs的输送系统。
虽然MSC-EVs有大量前期体内外实验的基础，但目前牙周炎治疗的临床试验十分有限。仅一项MSC-EVs靶向牙周再生临床试验在www.clinicaltrials上注册(NCT04270006,埃及)，而十多项使用MSC-EVs的非牙周临床试验被记录。其中只有一项试验(NCT04493242,美国)应用骨髓间充质干细胞衍生的EVs静脉注射治疗COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)已完成。他们证明，骨髓间充质干细胞来源EVs是安全的，能够恢复氧合、下调细胞因子风暴和重建免疫，有希望成为治疗严重COVID-19的候选药物。
如前所述，MSC-EVs在治疗牙周炎中良好的促再生作用已在体内外实验中得到证实。然而，在将其应用于牙周炎患者的临床治疗之前，还需要进行更多的机制研究和临床试验。
参考文献：
Mechanisms and clinical application potential of mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles in periodontal regeneration, Stem Cell Res Ther. 2023 Feb 13;14(1):26. doi: 10.1186/s13287-023-03242-6.
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