对于代偿性酒精相关性肝硬化患者，目前缺乏可靠的预后生物标志物。角蛋白-18和肝细胞来源的大细胞外囊泡（lEVs）浓度反映了一些疾病的活动性，但其预测肝脏相关事件的能力尚不清楚。来自法国巴黎西岱大学的研究人员基于500例Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者的分析发现，这些肝细胞来源的生物标志物可有效预测预后，角蛋白-18可以预测无主动饮酒患者的预后，而肝细胞大细胞外囊泡可预测主动饮酒患者的预后，这些生物标志物改善了传统FibroTest或MELD提供的预测结果。相关内容以“Hepatocyte-derived biomarkers predict liver-related events at 2 years in Child-Pugh class A alcohol-related cirrhosis”为题于6月9日在线发表在国际肝病领域顶级期刊Journal of Hepatology杂志上。
过量饮酒是世界范围内引起肝硬化最常见的原因之一。在酒精相关性肝硬化患者中，肝硬化失代偿是死亡风险、生活质量和医疗成本的转折点。失代偿高危患者是强化监测的首选目标人群和临床试验纳入群体。肝静脉压力梯度（HVPG）可以预测肝硬化失代偿，因为HVPG≥10 mm Hg的患者的两年失代偿风险为25%，而低于该阈值的患者两年失代偿风险<10%。然而，HVPG测量具有侵入性（尽管很小），并且需要专业人员的测量指导，这些阻碍了该方法在常规临床实践中的应用。非侵入性工具已被建议替代HVPG预测临床结果，包括瞬时弹性成像；不幸的是，这些工具缺乏对疾病严重程度进行一线风险评估的可用性。因此，需要能够准确预测酒精相关性肝硬化患者失代偿的血液无创生物标志物。
在酒精相关性肝硬化患者中，已经确定了各种预后指标，反映了疾病活动性、肝功能、纤维化程度、以及酒精摄入量。疾病活动性可以通过肝脏活检来估计，指肝细胞损伤和炎症的存在。疾病活动性的组织学特征与酒精相关性肝病患者的不良预后相关。因此，反映肝细胞死亡的血浆角蛋白-18（keratin-18）片段浓度与酒精相关性肝病患者的死亡率相关。细胞外囊泡（EVs）是所有细胞类型在暴露于压力时在细胞外空间释放的囊泡。EVs可以在包括血液在内的所有生物液体中发现。EV的组成反映了其母细胞所受的应激类型。因此，EV含量在预测疾病发展轨迹方面具有很大的潜力。在酒精性肝硬化患者中，酒精性肝炎患者的肝细胞源性大EV（lEVs）浓度明显高于非酒精性肝炎患者。此外，在一组代偿性和失代偿性肝硬化患者中，肝细胞lEV与短期死亡率相关，与终末期肝病模型（MELD）评分无关。然而，角蛋白-18和肝细胞lEV浓度去预测Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者的两年后肝脏相关事件的有效性还未被评估过。
反映肝功能障碍的终末期肝病模型（MELD）目前被广泛用于重度肝硬化患者的器官状态评价。在代偿性肝硬化患者中，MELD≥10与肝硬化失代偿风险增加相关。然而，MELD对代偿性肝硬化患者的预后价值有限，因为MELD≥10在预测两年失代偿或死亡上仅有61%的敏感性和17%的阳性预测值。肝纤维化的数量，在肝活检中使用胶原比例面积测量，已经与肝硬化患者的HVPG和失代偿或肝脏相关死亡有关。在不同纤维化阶段的酒精相关性肝病患者（包括无肝硬化和肝硬化患者）的大队列中，用于估计纤维化量的纤维试验（FibroTest）与肝脏相关事件和死亡率相关。纤维试验在Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者中预测肝硬化失代偿的作用尚未得到评估。最后，即使在肝硬化阶段，疾病的进程也在很大程度上受到饮酒的影响，戒酒的患者比饮酒的患者发生代偿失代偿的风险要低得多。在评估生物标志物预测酒精相关性肝硬化患者失代偿能力的研究中，通常不考虑饮酒状况。
因此，本研究的目的是评估肝细胞来源的生物标志物单独或联合MELD和纤维试验预测Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者肝脏相关事件的能力，同时考虑到饮酒状况的影响。研究人员测量了500例Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者的血浆角蛋白-18和肝细胞lEV浓度。考虑纳入研究时和随访期间的酒精摄入量，分析了这些肝细胞来源的生物标志物单独或与MELD和FibroTest联合预测两年肝脏相关事件的能力。
结果显示，角蛋白-18和肝细胞lEV浓度随酒精摄入而升高。在入组时没有主动饮酒的患者中（n=419），角蛋白-18浓度预测了两年后肝脏相关事件，独立于FibroTest和MELD。角蛋白-18浓度>285 U/L和FibroTest >0.74的患者两年肝脏相关事件的累积发生率为24%，而其他组患者为5%至14%。当角蛋白-18浓度>285 U/L, MELD >10时，得到相似的结果。在入组时饮酒频繁的患者中（n=81），肝细胞lEV预测两年后肝脏相关事件，独立于FibroTest和MELD。肝细胞lEV浓度>50 U/L和FibroTest>0.74的患者两年肝脏相关事件的累积发生率为62%，而其他组患者为8%至13%。肝细胞lEVs浓度>50 U/L, MELD >10时，其鉴别能力较低。根据Baveno VII标准定义的肝硬化终点失代偿也获得了类似的结果。
因此，研究人员认为在Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者中，将肝细胞来源的生物标志物与FibroTest或MELD评分相结合可识别肝脏相关事件高风险患者，并可用于临床试验中的风险分层和患者选择。
