发育中的星形胶质细胞通过分泌信号和接触信号调控突触发生，但是否调节出生后轴突的生长尚不清楚。来自美国塔夫茨大学医学院的研究人员使用尺寸排除色谱方法以及表达细胞类型特异性外泌体的小鼠选择性分离外泌体，确定了一种分泌的星形胶质细胞外泌体途径，该途径可以在体内远距离传播并刺激皮质锥体神经元的轴突生长和树突棘形成。相关内容以“Astroglial exosome HepaCAM signaling and ApoE antagonization coordinates early postnatal cortical pyramidal neuronal axon growth and dendritic spine formation” 为题于8月24日在线发表在国际知名综合性学术期刊Nature Communications杂志上。
发育中的神经元轴突生长和突触发生是哺乳动物中枢神经系统（CNS）形成复杂功能连接的关键步骤。突触发生是在出生后开始，并在出生后持续数周，而轴突的生长大多在出生时完成。然而，在小鼠出生后1至10天（P1至P10），主要源自初级运动皮层第V层锥体神经元的下行皮质脊髓束（corticospinal tract，CST）轴突继续生长并到达脊髓节段。发育中的星形胶质细胞已被证明促进突触发生和突触成熟。早期研究证实，由星形胶质细胞分泌的脂蛋白ApoE运输的胶质源性胆固醇是视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）的一个强大的突触形成因子。其他一些来自星形胶质细胞的分泌蛋白，如血小板反应蛋白（Thrombospondin）1和2 （Tsp1/2）、橡胶树凝集因子（Hevin）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypicans）和chorordin-like 1，后来被发现可以促进兴奋性突触的形成和刺激谷氨酸能活动。相比之下，人们对发育中的星形胶质细胞是否以及如何调节轴突生长知之甚少。
发育中的轴突生长受轴突生长锥内肌动蛋白和微管动力学驱动，这是细胞外营养因子、粘附分子和基质蛋白激活受体的结果。尽管许多这些细胞外基质（ECM）/粘附蛋白（adhesion），如神经细胞粘附分子（NCAM）、N-钙粘蛋白（cadherin）和整合素（integrins），在发育中的神经元和神经祖细胞中高度表达，转录组分析发现许多ECM和细胞黏着分子（CAM）基因在发育中的星形胶质细胞中表达。早期研究表明，γ-原钙粘蛋白（γ-Pcdhs）也可在星形胶质细胞中表达，促进突触发生。遗传学研究发现，星形胶质细胞中神经素的表达对星形胶质细胞的发育形态发生起着重要作用。神经细胞粘附分子（NrCAM）在星形胶质过程中也被发现调节星形胶质与抑制性突触的相互作用。特别是肝细胞黏附分子（HepaCAM，也称为GlialCAM），一种含有免疫球蛋白（Ig）样细胞外结构域的CAM蛋白，在CNS的（星形）胶质细胞中高度富集。HepaCAM已被确定为电压门控氯离子通道Clc-2的结合伙伴，其突变与一种罕见的脑白质营养不良有关。HepaCAM最近也被证明调节星形胶质结构域和间隙连接偶联。包括HepaCAM在内的星形胶质CAM蛋白是否在轴突发育中起作用尚不清楚。
外泌体（直径50 - 150nm）是一种主要的分泌性细胞外囊泡（EV），起源于早期内体腔内囊泡（ILVs），并在内体成熟期间从多泡体（MVBs）中释放出来。各种CNS细胞类型分泌的EV和外泌体已被证明可调节活动依赖性翻译和谷氨酸转运蛋白功能，促进轴突髓鞘形成和转运，并维持脑血管完整性。星形胶质外泌体信号是否在调节神经元功能中起作用才刚刚开始被探究。星形胶质细胞外囊泡（ADEVs）能够调节培养海马神经元的树突复杂性。一种细胞外基质蛋白，纤维蛋白（fibulin）-2，最近也被确定为星形胶质细胞EV货物，以TGFβ依赖的方式促进突触形成。然而，这些研究中使用的超离心（UC）方法分离星形胶质外泌体，常导致外泌体和分泌蛋白混合，潜在地破坏了星形胶质分泌外泌体介导的作用。
在这项研究中，研究人员探索了星形胶质外泌体，特别是外泌体表面HepaCAM信号，在调节皮质锥体神经元轴突生长中的发育功能，以及该途径如何被ApoE拮抗。结果显示，胶质HepaCAM蛋白的表面表达本质上介导星形胶质外泌体的轴突刺激作用。有趣的是，ApoE是星形胶质细胞分泌的主要胆固醇载体，促进突触发生，强烈抑制星形胶质外泌体对轴突生长的刺激作用。发育性ApoE缺乏也会显著降低皮质锥体神经元的脊柱密度。这项研究表明星形胶质外泌体在调节轴突生长及其ApoE拮抗中的表面接触机制，共同协调出生后早期锥体神经元轴突生长和树突棘形成。
参考文献：Astroglial exosome HepaCAM signaling and ApoE antagonization coordinates early postnatal cortical pyramidal neuronal axon growth and dendritic spine formation. Nat Commun. 2023 Aug 24;14(1):5150.
