免疫检查点阻断（ICB）治疗，如抗PD-1抗体等，已经在治疗多种癌症中表现出卓越的效果。然而大多数患者对这种治疗没有反应，因此我们需要更深入地了解免疫检查点介导的免疫逃避机制，以提高患者的治疗响应。以往的研究认为，肿瘤细胞表面的PD-L1表达对PD-1/PD-L1抑制疗法至关重要。然而，最新的临床数据表明，即使是PD-L1表达较低或不存在的癌症患者也能从抗PD-1治疗中获益。近期研究还发现，PD-L1在髓系细胞，如巨噬细胞和树突状细胞上的表达水平明显高于肿瘤细胞，这对于理解PD-1/PD-L1免疫疗法至关重要。
近期，宾夕法尼亚大学郭巍教授领导的研究团队在Cell系列子刊Cell Reports在线发布了题为“Upregulation of exosome secretion from tumor-associated macrophages plays a key role in the suppression of anti-tumor immunity”的研究论文。该研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过积极增加外泌体的分泌，使这些外泌体表面富含PD-L1蛋白，从而有效地抑制了抗肿瘤的CD8 T 细胞的增殖和功能。抑制TAM外泌体的分泌能够显著提高PD-1抗体治疗的效果。
研究团队首先观察到，在巨噬细胞转化为TAM的过程中，伴随着外泌体分泌的明显增加。为了更深入地探究TAM外泌体分泌增加的具体机制，研究人员首先研究了TAM中核心调控外泌体分泌的蛋白Rab27a的活化状态。他们发现，与对照组相比，活化状态下的Rab27a（GTP-Rab27a）在TAM中的水平显著升高。随后的研究进一步揭示，肿瘤细胞释放的上清液能够增加巨噬细胞内Akt蛋白的磷酸化水平。磷酸化Akt可以激活Rab27a的核苷酸交换因子MADD，从而通过激活Rab27a来提高TAM外泌体的分泌。
为了了深入研究TAM分泌外泌体的生物学意义，研究人员进行了一系列体内体外实验。他们发现，与未与肿瘤细胞一同培养的巨噬细胞相比，TAM细胞外泌体与活化的CD8 T细胞之间的相互作用更加强烈，表达更高水平的PD-L1，并能够强力地抑制CD8 T细胞的增殖和功能。值得注意的是，即使PD-L1在肿瘤细胞中呈阴性表达，它们仍能够诱导和利用TAM细胞富含PD-L1的外泌体来抑制CD8 T细胞。对黑色素瘤组织的分析显示，CD163+ TAM源的细胞外囊泡是组织来源外泌体抑制CD8 T细胞的主要成分。研究人员还发现，在黑色素瘤患者样本中，与外泌体合成和分泌相关的基因在肿瘤相关巨噬细胞中高度表达，肿瘤相关巨噬细胞特异性的RAB27A表达与肿瘤样本中CD8 T细胞的浸润减少密切相关。基于这些发现，在小鼠黑色素瘤模型中，研究人员使用脂质纳米粒子传递针对巨噬细胞RAB27A的siRNA，发现靶向巨噬细胞RAB27A可以更好地激活抗肿瘤CD8 T细胞，并增加肿瘤对PD-1抗体治疗的敏感性。
总之，这项研究初步揭示了TAM的独特的外泌体分泌特性，这些外泌体通过携带免疫检查点分子，有效地抑制了抗肿瘤免疫反应。这或许可以解释为什么许多PD-L1表达较低的肿瘤患者也能够从抗PD-1治疗中获益。此外，该研究还提供了肿瘤细胞如何借助TAM源性细胞外囊泡作为“代理人”来抑制CD8 T细胞的机制，为改善免疫检查点阻滞疗法提供了潜在的策略。值得我们思考的是，鉴于肿瘤微环境的重要作用，该研究启发我们将外泌体的研究推广到肿瘤细胞以外的其他间质细胞.
参考文献： Upregulation of exosome secretion from tumor-associated macrophages plays a key role in the suppression of anti-tumor immunity. Cell Rep. 2023 Oct 7;42(10):113224.
