胰腺癌素有“癌症之王”的说法，是导致癌症相关死亡的第三大原因。胰腺癌独特的免疫抑制微环境或是其免疫逃逸进而导致肿瘤快速进展的关键所在。在胰腺癌的免疫微环境中，肿瘤细胞分泌的外泌体导致骨髓造血干细胞分化停滞，产生大量的不成熟的具有免疫抑制性的髓系细胞即MDSC。MDSCs是胰腺癌免疫微环境中的一个重要免疫抑制细胞，主要通过产生精氨酸酶-1 (Arg1)、诱导型氮氧化物合成酶(iNOS)和氮氧化物(NO)等，抑制CD8+ T细胞和自然杀伤(NK)细胞的功能，同时促进调节性T细胞(Tregs)的活化，发挥关键的免疫抑制作用。MDSC在胰腺癌肿瘤微环境中的分化过程尚不清楚。一些人认为，肿瘤细胞的信号刺激对于激活MDSCs并抑制T细胞的细胞毒性功能是必需的。研究显示，肿瘤源性外泌体(TDEs)可能作为传递肿瘤相关免疫抑制信号和触发MDSC激活的载体，从而促进肿瘤生长。然而，关于TDEs诱导MDSC分化和激活的具体分子机制仍知之甚少。最近的研究发现，肿瘤细胞分泌的外泌体导致骨髓造血干细胞分化停滞，产生大量的不成熟的MDSC。MIF作为肿瘤外泌体的重要成分，是肿瘤外泌体诱导MDSC的关键分子，MIF的上述作用与其互变异构酶活性有关。然而，外泌体MIF在胰腺癌MDSC分化和/或浸润中的作用仍然不清楚。
2023年11月11日，南京艾美斐生物医药科技有限公司（简称“艾美斐”）和上海交通大学医学院附属第一人民医院肿瘤科李琦教授在Cancer Immunology Research联合发表题为“The tautomerase activity of tumor exosomal MIF promotes pancreatic cancer progression by modulating MDSC differentiation”的研究成果(doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-0205)。该研究揭示胰腺癌外泌体来源的巨噬细胞移动抑制因子（MIF）诱导单核细胞向MDSC细胞的分化，特异性靶向MIF互变异构酶的强效小分子抑制剂IPG1576可有效抑制肿瘤微环境中MDSC的形成，提高CD8+ T细胞的活性，从而显著抑制胰腺癌的生长。该研究提示MIF互变异构酶抑制剂有望在胰腺癌的治疗中发挥积极作用，艾美斐具有独家专利权的MIF小分子抑制剂正在临床展开相关的研究。上海交通大学医学院附属第一人民医院的贾雪冰博士为论文的第一作者，上海市第一人民医院的李琦教授和艾美斐医药的范国煌教授、王建飞教授为论文共同通讯作者。该研究受到艾美斐生物医药公司资金和国家自然科学基金支持。
该研究报道胰腺癌外泌体来源的MIF可诱导MDSC的形成，靶向MIF的shRNA敲除MIF后，胰腺癌源性外泌体促进MDSC形成的能力丧失。MIF促进MDSC分化的这种功能又可以通过回补野生型MIF，而非MIF-P1G突变体（互变异构酶活性缺失突变体）或C60S突变体（硫醇蛋白氧化还原酶活性缺失突变体）实现。这表明MIF的两个酶活性位点在胰腺癌外泌体诱导的MDSC形成过程中发挥关键作用。RNA测序数据显示，MIF互变异构酶活性通过调节相关基因的表达在MDSC的分化、募集和激活中起到关键作用。南京艾美斐生物医药科技有限公司针对MIF这一靶点开发了一系列特异性的小分子抑制剂。其中艾美斐拥有自主知识产权的MIF互变异构酶小分子抑制剂IPG1576不仅在体外有效抑制MDSC细胞的分化，而且有效降低小鼠原位胰腺癌模型中的MDSC细胞浸润，增加胰腺肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润，进而抑制胰腺肿瘤的生长。
总之，该研究首次证明胰腺癌外泌体的MIF在诱导MDSC分化过程中发挥关键作用，MIF互变异构酶抑制剂通过抑制MDSC在肿瘤微环境中的分化，改善胰腺癌免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫反应，发挥抗肿瘤效果。针对MIF互变异构酶开发的小分子药物在胰腺癌等肿瘤的治疗中具有巨大的潜力。
图：IPG1576通过减少MDSC的形成增强抗癌免疫
研究亮点
1首次揭示了MIF在胰腺癌源性外泌体诱导的MDSC分化中起着至关重要的作用
2发现了阻断MIF的互变异构酶活性位点能够有效的阻止MDSC细胞形成，进而扭转肿瘤免疫抑制的微环境
3开发了一种有效的、选择性的MIF互变异构酶小分子抑制剂IPG1576
4证明了IPG1576能够显著抑制胰腺癌的生长
该团队研发的MIF小分子抑制剂IPG1576在体外展现出良好的ADME特性，具备良好的化合物药代动力学和药效学特征。此外，研究者还通过对大鼠的重复给药毒性研究证实了该化合物的初步的安全性。IPG1576作为一种有效的工具化合物和特异性靶向MIF的潜在药物，具有广泛的临床应用前景，并为我们未来的临床研究奠定了坚实的基础，为胰腺癌治疗带来了希望。
在以上研究基础上，艾美斐医药成功开发MIF互变异构酶抑制剂候选分子IPG1094。IPG1094是一款全球创新的MIF小分子抑制剂，具备全新的化学结构，拥有完全自主的知识产权和全球权益，对MIF靶点具有高度选择性，于2021年8月和12月分别获得美国FDA和中国NMPA针对5项适应症的临床批件，包括实体肿瘤、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病的临床批件，是全球首款进入临床的MIF小分子抑制剂。临床前研究发现，IPG1094对多种肿瘤都具有了良好的抗肿瘤作用，艾美斐正开展针对脑转移肿瘤适应症的临床试验。
在自身免疫性疾病中，MIF（由于炎症反应、基因多态性改变等因素）在活化的巨噬细胞内异常高表达，是巨噬细胞持续活化并产生大量炎症因子的关键因素，IPG1094能显著抑制巨噬细胞活化以及向病灶部位迁移。临床前研究发现，IPG1094对多种自身免疫性疾病都具有了良好的治疗作用，尤其对于地塞米松耐药的自身免疫性疾病具有较大治疗潜力。目前IPG094已完成临床前6，9个月长毒试验，也在澳大利亚完成健康受试者的I期临床试验，两者都显示IPG1094具有良好的安全性和较大的安全窗口，艾美斐将选择适当的适应症如特异性皮炎进行二期临床试验。
参考文献：
The tautomerase activity of tumor exosomal MIF promotes pancreatic cancer progression by modulating MDSC differentiation, Cancer Immunol Res. 2023 Nov 11. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-0205.
外泌体资讯网 Cancer Immunology Research| 揭示MIF抑制剂通过抑制肿瘤微环境MDSC形成而抑制胰腺癌生长
