随着人口老龄化，中枢神经系统疾病的发病率呈上升趋势。各种屏障的存在，尤其是血脑屏障，给中枢神经系统的药物递送带来了挑战。越来越多的研究表明，肠道微生物群在中枢神经系统疾病中发挥着重要作用。肠道微生物群与中枢神经系统疾病之间的关系日益受到关注。越来越多的证据表明，肠道微生物群可以通过细菌外囊泡（BEVs）向宿主细胞输送生物活性物质，从而调节宿主信号通路，调节远处器官的功能。BEVs因其纳米结构、穿透血脑屏障的能力以及低毒性、高生物相容性、易于改造和大规模培养等特点，已成为治疗中枢神经系统疾病的一个前景广阔的平台。
2023年10月20日，上海大学/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授研究团队在中科院1区杂志Journal of Controlled Release（中科院1区，IF: 10.8）上发表了题为“Engineered bacterial extracellular vesicles for central nervous system diseases”的综述文章(2023 Oct 20:S0168-3659(23)00677-6)。系统地总结了 BEVs 的生物发生、内化机制和工程改造方法，以及重点讨论了 BEVs 在治疗中枢神经系统疾病中的应用和潜在作用。最后，概述了 BEVs 在中枢神经系统疾病中应用的主要挑战和未来前景。通过对基于 BEVs 的新型肠脑轴的全面了解，为中枢神经系统疾病的治疗提供新的见解。
示意图：天然和工程化的BEVs在中枢神经系统疾病的治疗中具有重要意义
苏佳灿教授团队在细胞外囊泡领域中具有丰富的研究经验，已经发表了多篇细胞外囊泡相关的高水平论文（Nano Today, 2022, 44, 101487, IF: 17.4；Bioact Mater, 2021, 6 2905-2913, IF: 18.9；Nano Lett, 2019, 19, 3040-3048, IF: 10.8等）。但动物来源的细胞外囊泡存在一些局限性，例如产量低、临床转化难、难以改造等。针对这一痛点，苏佳灿教授团队近年来重点研究细菌外囊泡领域。目前总结了BEVs作为药物递送的载体在疾病治疗中所具有的优势（Han Liu et al. Bioact Mater, 2022, 14, 169-181，IF: 18.9，ESI高被引文章）；同时系统性的对比了外泌体与BEVs在生物发生、提取方法、改造方式以及在应用方面的差异（Han Liu et al. Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids, 2022, 3, 63-86, 封面文章）；提出了基于合成生物学的BEVs改造策略，并成功应用与基于BEVs的新型肠骨轴中(Han Liu et al. Composites Part B, 2023, 255, 110610. IF:13.1，Han Liu et al. Composites Part B, 2023. 267: 111047. IF:13.1)；发现系统介绍了BEVs的生物发生机制、分离纯化方法与内化机制，全面总结了BEVs在肿瘤治疗中的宿主来源与应用策略，展望了BEVs在骨与软组织肿瘤的治疗潜力及其优势与挑战(Han Liu et al. Theranostics.2022.12 (15): 6576-6594. IF:12.4，封面文章)；这些都为工程化细菌外囊泡用于中枢神经系统疾病的治疗奠定了基础。BEVs 具有直径小、无细胞结构、生物相容性高、可修饰等优点，现有的研究证明 BEVs 可用于治疗胶质瘤、缺血性脑卒中和其他中枢神经系统疾病。细菌具有快速增殖、丰富的基因编辑方法和成熟的高密度培养技术等优势，因此使用BEVs 作为给药载体可能是规避与哺乳动物来源的细胞外囊泡相关的大规模生产问题的一种策略。在此，我们总结了BEVs在中枢神经系统疾病中的应用，并提出了基于BEVs的肠脑轴概念，作为新一代肠脑轴，它可以为中枢神经系统疾病的治疗提供新的解决思路。
此外，植物外囊泡具有安全性高、来源广泛、易于获得等优点，同时在自身免疫性疾病的治疗上极具潜力（Ruina Han et al. Nano Res. 2023, IF：9.9），因此也逐渐成为研究人员们的新方向。与之一并在外囊泡领域崭露头角的是来源于3D培养的类器官的外囊泡，由于类器官更加接近体内的微环境，因此所产生的外囊泡具有更多的数量与更丰富的内容物。苏佳灿教授团队首次提出了类器官外囊泡用于疾病治疗的概念（Han Liu et al. Chemical Engineering Journal 2023, 465, 142842, IF:15.1; Han Liu et al. Interdisciplinary Medicine. 2023, e20230011）。
上海大学/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授、刘晗副研究员与暨南大学大学张文财教授为文章的共同通讯作者，课题组成员纪宁硕士、汪拂晓博士、王苗苗博士为文章的并列第一作者。
参考文献：
Engineered bacterial extracellular vesicles for central nervous system diseases. Journal of Controlled Release 364 (2023) 46–60.
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