骨髓微环境中的炎症是急性髓系白血病（AML）发生的一个构成部分。目前证据表明，白血病爆发细胞和基质均分泌促炎因子，抑制健康造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的功能。HSPCs也是先天免疫系统的细胞组成部分，因此推测它们可能传播白血病环境中的炎症反应。来自美国费城儿童医院的研究人员发现，长寿命干细胞和祖细胞群体成为BM巢穴的炎症反应组成部分，这种炎症反应受AML细胞外囊泡（EVAML）所驱动。相关研究以“Inflammatory recruitment of healthy hematopoietic stem and progenitor cells in the acute myeloid leukemia niche”为题在线发表于1月16日的国际知名医学类期刊Leukemia杂志上。
急性髓系白血病（AML）是一种基因异质性疾病，其特征是来源于造血干细胞（HSPCs）的髓系爆发克隆扩增。经过合理设计的靶向治疗已经为部分选择性AML的患者带来了有意义的改善，但许多患者仍然在治疗后复发。最近的研究表明，AML爆发细胞和骨髓（BM）基质中的炎性分泌物在AML发病机制中起到一定作用。AML微环境中的炎症信号与AML进展和造血功能障碍之间存在着联系，并提出了几种机制和介质，包括AML爆发细胞中NF-κB表达过程，以及白细胞介素（IL）-6 和IL-1β的分泌。因此，虽然AML爆发细胞（AML blasts）和白血病微环境中的基质细胞是白血病BM中炎性因子的已知来源，但其他细胞的作用尚未完全理解。重要的是，AML爆发细胞在诱导治疗中会迅速从白血病BM中消失，而基质细胞比例较少，HSPCs却在缓解后的BM中持续存在并重新扩张。HSPCs维持终身造血和免疫功能，通过将细胞自主程序与外源性微环境信号整合，在稳态和应激状态下进行适应。最近的发现表明，HSPCs作为BM中炎症的强大感应器和放大器，暗示了在传播和维持炎症状态方面可能具有持久和强大的作用。
通过几种生物发生途径生成的细胞外囊泡（EVs）是从细胞中不断释放的，对于一些组织中的细胞间通讯起到了至关重要的作用，包括BM。肿瘤来源EV的旁分泌和内分泌运输有助于组织适应并促进转移性扩散。虽然EV在常规配体-受体基础信号传导的背景下发挥作用，但使用异种移植模型的最新研究表明，纯化的AML来源细胞外囊泡（EVAML）本身就足以抑制造血祖细胞，并在基质细胞中引起未折叠蛋白应激。研究团队曾表明，长期造血干细胞（LT-HSC）逃脱了这些抑制效应，并似乎进入了由EVAML引起的可逆代谢性静止状态。
为了评估AML BM中内源性健康HSPCs的炎症激活，并克服AML异种移植的一些局限性，包括髓外（脾）造血，研究人员利用了两个同基因小鼠AML模型。在AML的两个不同的同基因模型中，研究人员通过评估BM血浆分泌组和HSPC选择性单细胞RNA测序（scRNA-Seq），证实多能祖细胞和长寿干细胞进行了炎症基因表达程序，即使在BM中白血病浸润较低的情况下。特别是，研究人员观察到干扰素γ（IFN-γ）途径激活，以及其趋化因子靶点CXCL10的分泌。研究表明，AML来源的纳米级细胞外囊泡（EVAML）足以在体外和体内触发这种炎症HSPC反应。总体而言，该研究表明，HSPCs是白血病细胞对BM炎症适应的一个未被认识的组成部分。HSPCs在BM中的促炎转化和长寿性，以及它们在缓解期间的再生性重新扩张，可能影响克隆选择和疾病演变。
参考文献：Inflammatory recruitment of healthy hematopoietic stem and progenitor cells in the acute myeloid leukemia niche. Leukemia. 2024 Jan 16. doi: 10.1038/s41375-024-02136-7.
