细胞外囊泡（EVs）已经成为一种吸引人的液体活检方法，用于多种疾病和障碍的诊断和预后。根据它们独特的表面标记物，从生物体液中富集特定亚群的EVs的可行性为各种组织和器官（包括脑）诊疗提供机遇。来自美国维克森林大学医学院的研究人员发表综述，重点介绍了与从脑细胞来源的细胞外囊泡（BDEs）的分离和表征有关的研究，BDEs作为更少侵入性的方法，如何更好地了解各种神经系统疾病的分子机制，讨论了这一领域的主要挑战和前景。相关内容以“Emergence of Extracellular Vesicles as "Liquid Biopsy" for Neurological Disorders: Boom or Bust.”为题在线发表于2月13日的国际药理学领域顶级学术期刊Pharmacological Reviews上。
细胞外囊泡（EV）一词指的是所有细胞类型释放的多种异质囊泡。EVs由脂质双层包裹，且不能自我复制。根据其大小和起源，EVs已广泛分类为亚型，如外泌体、微囊泡和凋亡体。外泌体是一种小型EV，直径约为30到150纳米，起源于细胞内的内吞途径。这些小囊泡是通过内吞囊泡内部的内凹形成的，导致内吞体腔内形成多囊泡体（MVB）。然后，MVB要么通过与溶酶体融合而被降解，要么与细胞的质膜融合，将外泌体释放到细胞外空间。相比之下，微囊泡通过细胞外囊泡在细胞质膜上的外突发生，并且直径范围从约100到≥1000纳米。凋亡体起源于在经历凋亡应激的细胞中质膜的泡状脱落，其直径范围可变，约为50到4000纳米。由于难以从生物体液中完全分离这些囊泡的亚型，因此建议使用更广泛的术语EV，尽管文献中使用了各种名称来描述这些囊泡。尽管对这些囊泡的命名存在争议，但有大量文献强调了EV在维持细胞稳态和促进细胞间通信方面的生物学重要性。
EV在局部和远程细胞间通信中的作用被充分认识到。EV通过它们的载货（蛋白质、脂质、代谢产物和核酸）对全身过程产生广泛影响，包括免疫功能、炎症和一系列疾病和器官特异性过程。因此，对EV作为非侵入性生物标志物用于各种疾病的诊断和预后，如癌症、代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、传染病等。所有细胞类型都释放EV到循环中，它们几乎可以从任何生物体液中轻松获得和分离，这使它们成为生物标志物发现的有吸引力和可行的候选者。此外，在很大程度上，EV的载体反映了母细胞的病理生理状态；对它们的分析可以提供关于给定条件下母细胞的宝贵信息。因此，已经提出将EV作为各种疾病的液体活检的关键组成部分，特别是那些难以直接接触诊断的器官，如大脑的疾病。
在这篇综述里，研究人员对EVs作为神经系统疾病的“液体活检”工具的认知进行总结。在过去的十年里，身体液体中的EVs已经被广泛研究用于与各种神经系统疾病相关的生物标志物，例如阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、躁郁症、重性抑郁障碍、物质使用障碍、艾滋病毒相关的神经认知障碍和癌症/治疗诱导的神经退行性疾病。这些研究集中于从生物体液中分离和鉴定总的EVs，或大脑细胞（如神经元、星形胶质细胞、微胶质细胞、少突胶质细胞、外周细胞和内皮细胞）来源的EVs的载体特性，以实现早期诊断和分子特征化，并预测治疗和干预结果。
这些研究的结果表明，EVs可以作为这些神经系统疾病的可重复且较少侵入性的宝贵分子信息的来源，补充现有的昂贵的神经影像技术和相对侵入性的措施，如腰穿。然而，围绕血液基础生物标志物用于与脑相关疾病诊断的领域出现了一些挑战，例如EV标记物在中枢神经系统中的缺乏特异性，冗长的实验方案以及生物样本收集、EV分离和鉴定的标准化程序的缺失。比如，虽然研究表明BDE在神经系统疾病中有用，但这些囊泡目前尚未被批准用于临床。然而，越来越多的正在进行的临床试验专注于 EV 用于癌症管理，这为它们在其他疾病（包括神经系统疾病）中的应用铺平了道路。另一个挑战在于从血浆样品中分离所需数量的BDE，特别是对于需要相对大量样品的检测，例如免疫印迹、代谢组学或多种生物标志物的评估。开发灵敏检测方法和实施多重检测技术的持续努力有助于克服这一挑战。
尽管如此，在EV领域的迅速进步支持下，随着改进的分离方法和对载体特性敏感的检测方法，脑细胞来源的EVs仍然为各种神经系统疾病提供着具有显著转化意义的无与伦比的机遇。作者通过回顾了用于从生物体液中分离出各种脑细胞来源的细胞外囊泡的方法学、它们在增进神经退行性分子理解方面的效用、以及这个研究领域可能面临的挑战，为今后各种神经系统疾病的EVs生物标志物的发展带来可预测的希望。
参考文献：Kumar A, Nader MA, Deep G. Emergence of Extracellular Vesicles as "Liquid Biopsy" for Neurological Disorders: Boom or Bust. Pharmacol Rev. 2024 Feb 13;76(2):199-227.
