巨噬细胞的大量浸润和肿瘤代谢的异常改变，是胶质母细胞瘤的两个关键特征。来自美国西北大学的研究人员发现，乳酸脱氢酶LDHA调控了胶质母细胞瘤的代谢重编程和肿瘤-巨噬细胞共生，巨噬细胞来源的细胞外囊泡（EVs）促进了胶质母细胞瘤细胞糖酵解、生长和存活。通过在胶质母细胞瘤小鼠模型、临床患者肿瘤和血浆样本的验证，研究人员证明LDHA及其下游信号作为胶质母细胞瘤的有望治疗靶点。相关内容以“Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression”为题在线发表于3月5日的国际顶级综合性学术期刊Nature Communications上。
胶质母细胞瘤是成年人中一种严重的脑肿瘤，初次诊断后中位生存期平均为15-20个月。遗憾的是，过去四十年来，目前的治疗方法未能显著改善胶质母细胞瘤患者的生存状况。由于胶质母细胞瘤细胞的异质性和遗传不稳定性，针对性治疗的临床试验（例如，针对受体酪氨酸激酶信号的治疗）也未能改善胶质母细胞瘤患者的预后。越来越多的人意识到，胶质母细胞瘤细胞的信号传导不仅影响着肿瘤细胞生物学，还调节着肿瘤微环境中的免疫细胞（例如招募和激活），从而诱导肿瘤-免疫细胞共生相互作用。在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞（TAMs）是最大和最突出的免疫细胞群体，占胶质母细胞瘤肿瘤体积中总活细胞的50%。最近的研究表明，胶质母细胞瘤细胞中PTEN-是肽相关蛋白1（YAP1）-溶氧酶（LOX）信号，以及胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中的CLOCK-olfactomedin like 3-legumain和组织因子途径抑制因子2信号是巨噬细胞和小胶质细胞浸润的关键驱动因素，进而促进了胶质母细胞瘤的生长和免疫抑制。这些研究确定癌细胞和肿瘤微环境之间共生相互作用的关键信号，从而诱导胶质母细胞瘤发生一个有利于肿瘤和免疫抑制的环境。代谢重编程使肿瘤细胞生长和增殖成为可能，这被认为是癌症的一个突出特征。有趣的是，最近的研究表明，肿瘤细胞中的代谢重编程（如对葡萄糖、脂质、色氨酸和NAD+代谢的调节）通过抑制淋巴细胞和招募免疫抑制性髓样细胞（包括巨噬细胞）来逃避抗肿瘤免疫。这些发现的重要性日益凸显，因为髓样细胞（例如巨噬细胞）、淋巴细胞和胶质母细胞瘤细胞及其共生相互作用对于影响肿瘤生长和免疫治疗耐药性至关重要。由于肿瘤代谢功能的重要性，已经提出了大量的药理工具来针对肿瘤微环境的共生相互作用，并在胶质母细胞瘤小鼠模型中进行靶向。然而，仍然存在一些挑战，例如血脑屏障限制了药物输送进入胶质母细胞瘤微环境。这导致在将临床前研究结果转化为临床应用方面存在困难。因此，这些见解促使我们对代谢和穿透血脑屏障的小分子化合物进行筛选，以可能抑制胶质母细胞瘤细胞诱导的巨噬细胞浸润。在这个筛选中，乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂司提戊醇（stiripentol）脱颖而出。LDH是葡萄糖代谢中的关键参与者，调节丙酮酸和乳酸之间的转化。LDH由两个主要亚基组成（LDHA和LDHB），其中LDHA在缺氧条件下将丙酮酸转化为乳酸，而LDHB在氧气存在时有利于乳酸转化为丙酮酸。然而，大多数癌细胞利用有氧糖酵解（也称为“瓦尔伯格效应”）即使在氧气存在时也保持它们的肿瘤潜能，并产生高水平的乳酸。越来越多的证据表明，LDHA介导的糖酵解促进了胶质母细胞瘤细胞的增殖和存活，并导致放疗和化疗的耐药性。然而，免疫细胞与胶质母细胞瘤中LDHA介导的肿瘤糖酵解之间的潜在联系尚未确定。在这项研究中，研究人员阐明了胶质母细胞瘤细胞LDHA在促进巨噬细胞浸润肿瘤微环境（TME）中的关键作用和分子机制。通过筛选一系列代谢小分子化合物，研究发现抑制胶质母细胞瘤细胞糖酵解会影响巨噬细胞迁移，而乳酸脱氢酶抑制剂stiripentol成为最佳选择，可以抑制这一过程。联合分析和功能研究表明，乳酸脱氢酶A（LDHA）导向的细胞外信号调节激酶（ERK）途径在胶质母细胞瘤细胞中激活是YAP/STAT3转录共激活剂，以上调CCL2和CCL7，这些因子将巨噬细胞引入肿瘤微环境。另一方面，浸润的巨噬细胞产生含有LDHA的细胞外囊泡，促进胶质母细胞瘤细胞的糖酵解、增殖和存活。通过基因和药理学抑制LDHA介导的肿瘤-巨噬细胞共生，在胶质母细胞瘤小鼠模型中明显抑制了肿瘤的进展和巨噬细胞的浸润。对胶质母细胞瘤患者的肿瘤和血浆样本的分析证实，LDHA及其下游信号是与巨噬细胞密度正相关的潜在生物标志物。因此，LDHA介导的肿瘤-巨噬细胞共生，提供了胶质母细胞瘤的治疗靶点。参考文献：Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024 Mar 5;15(1):1987.外泌体资讯网 Nat Commun丨乳酸脱氢酶通过细胞外囊泡途径调控肿瘤-巨噬细胞共生和胶质母细胞瘤发展
