国内外泌体领域进展总结（2024年4月）

4月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有368篇。IF>10的有73篇；IF>20的有9篇。本期主要内容包括：循环肿瘤细胞利用白细胞细胞外囊泡CD45逃避T细胞攻击以实现转移、治疗诱导的衰老肿瘤细胞EVs通过SERPINE1介导的NF-κB p65核转位促进结直肠癌进展、三阴性乳腺癌（TNBC）、子宫内膜粘连（IUA）、通过DNA级联反应揭示肿瘤细胞外囊泡亚群、仿生纳米囊泡作为双基因递送系统用于阿尔茨海默病的协同基因治疗、结肠癌（CC）、来自年轻血浆的小EVs改善线粒体能量代谢逆转衰老、骨髓间充质干细胞凋亡囊泡亚群、M2巨噬细胞EVs对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的作用等方面内容。内容十分丰富，不容错过。全部文献列表及部分文章原文可在外泌体之家论坛同名贴下下载。

1.中山大学肿瘤防治中心符立梧教授团队：循环肿瘤细胞利用白细胞细胞外囊泡CD45逃避T细胞攻击以实现转移

Yang, C., et al. (2024). "Circulating tumor cells shielded with extracellular vesicle-derived CD45 evade T cell attack to enable metastasis." Signal Transduct Target Ther 9(1): 84. IF=39.3

前期报道：https://www.exosomemed.com/16436.html

2.【综述】浙江大学蔡秀军/王一帆研究团队：癌症来源的外泌体作为转移性胃肠癌的新型生物标志物

Zhong, D., et al. (2024). "Cancer-derived exosomes as novel biomarkers in metastatic gastrointestinal cancer." Mol Cancer 23(1): 67. IF=37.3

3.武汉大学周福祥课题组：治疗诱导的衰老肿瘤细胞来源的细胞外囊泡通过SERPINE1介导的NF-κB p65核转位促进结直肠癌进展

Zhang, D., et al. (2024). "Therapy-induced senescent tumor cell-derived extracellular vesicles promote colorectal cancer progression through SERPINE1-mediated NF-κB p65 nuclear translocation." Mol Cancer 23(1): 70. IF=37.3

在抗癌治疗过程中，细胞衰老经常发生，持续的衰老肿瘤细胞（STCs）通过旁分泌的衰老相关分泌表型（SASP）不利地促进肿瘤进展。最近，细胞外囊泡（EVs）作为SASP的新组成部分出现，主要介导SASP的促肿瘤效应。值得注意的是，STCs释放的EVs对肿瘤进展的潜在影响仍然很大程度上未知。该研究收集了两组结直肠癌（CRC）患者的肿瘤组织，以检查抗癌治疗前后p16、p21和SERPINE1的表达。第一组包括22名接受新辅助治疗后进行手术切除的局部晚期直肠癌（LARC）患者。第二组包括30名接受含伊立替康的一线治疗的转移性CRC（mCRC）患者。进行CCK-8、转移、创伤愈合实验和肿瘤异种移植实验，以确定STCs释放的EVs对CRC进展的体外和体内影响。应用定量蛋白质组学分析来识别STCs分泌的EVs内的蛋白质货物。免疫沉淀和质谱鉴定被用来探索SERPINE1的结合蛋白。通过免疫共沉淀验证了SERPINE1与p65的相互作用，并通过免疫荧光确认了它们的共定位。研究发现，化疗药物和辐射能够在体外和人类CRC组织中强烈诱导CRC细胞衰老。抗癌治疗后p16和p21表达显著升高的患者，LARC的无病生存期（DFS）或mCRC的无进展生存期（PFS）更短。与非STCs相比，STCs释放了更多富含SERPINE1的EVs，进一步促进了接受细胞的癌症进展。用特定抑制剂tiplaxtinin靶向SERPINE1，显著减弱了STCs衍生EVs的促肿瘤效应。此外，抗癌治疗后SERPINE1表达增加较大的患者，LARC的DFS或mCRC的PFS更短。在机制上，SERPINE1与p65结合，促进其核内转移，随后激活NF-κB信号通路。结论：该研究提供了治疗诱导衰老的临床预后意义的体内证据，揭示了STCs通过产生大量富含SERPINE1的EVs，促进CRC进展。这些发现进一步确认了治疗诱导的衰老在肿瘤进展中的关键作用，并为CRC治疗提供了潜在的治疗策略。

4.中国药科大学孔令义/张超团队：乙酰化LAP-TGF-β1蛋白掺入外泌体促进肺微转移中TNBC细胞传播

Yu, P., et al. (2024). "The incorporation of acetylated LAP-TGF-β1 proteins into exosomes promotes TNBC cell dissemination in lung micro-metastasis." Mol Cancer 23(1): 82. IF=37.3

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌亚型中复发和死亡率最高的，肺部是转移的常见部位。肺部微环境在扩散肿瘤细胞的定植中起着关键作用。本研究强调了外泌体LAP-TGF-β1（外泌体TGF-β1的主要形式）在重塑肺血管生态位中的重要作用，从而促进TNBC肺转移。尽管已经开发出各种策略来阻断TGF-β信号，并且在临床上取得了进展，但它们的显著副作用限制了它们的治疗应用。本研究表明，在肺转移部位，外泌体中的LAP-TGF-β1可以以较低剂量显著重新配置肺血管生态位，增强TNBC细胞在肺部的渗出和定植。在乙酰转移酶TIP60的庇护下，LAP-TGF-β1中的一个非典型KFERQ样序列在K304位点发生乙酰化，促进其与HSP90A的相互作用以及随后的外泌体运输。同时抑制HSP90A和TIP60可以显著减少外泌体中LAP-TGF-β1的负担，为TNBC肺转移提供了一个有希望的治疗途径。这项研究不仅为TNBC肺转移的分子基础提供了新的见解，而且为创新的治疗策略奠定了基础。

5.第四军医大学王晓红、陈丽华团队合作：TSG6-Exo@CS/GP通过抑制小鼠IUA模型中巨噬细胞的激活来减轻子宫内膜纤维化

Sun, H., et al. (2024). "TSG6-Exo@CS/GP Attenuates Endometrium Fibrosis by Inhibiting Macrophage Activation in a Murine IUA Model." Adv Mater: e2308921. IF=29.4

子宫内膜粘连（IUA）的特点是在子宫腔内形成纤维疤痕组织，这显著影响女性生殖健康，甚至导致不孕。不幸的是，严重的IUA案例目前缺乏有效治疗。这项研究提出了一种新方法，利用肿瘤坏死因子（TNF）刺激基因6（TSG6）修饰的外泌体（Exos）与可注射的温敏水凝胶（CS/GP）结合使用，通过减少小鼠IUA模型中的子宫内膜纤维化来减轻IUA的发生。研究表明，TSG6修饰的Exos有效地抑制了炎症初期炎症性M1样巨噬细胞的激活，并在修复阶段维持巨噬细胞表型（M1/M2）的平衡。此外，TSG6抑制了巨噬细胞与子宫内膜间质成纤维细胞的相互作用，从而防止了间质成纤细胞向肌成纤维细胞的激活。此外，这项研究表明，CS/GP促进了TSG6修饰的Exos的持续释放，导致IUA表现和子宫内膜纤维化程度的显著减少。总的来说，通过成功构建装载TSG6修饰的Exos的CS/GP，通过减轻子宫内膜纤维化，实现了减少IUA的发生和进展。因此，这种方法对于IUA的治疗具有希望。

6.重庆医科大学丁世家等：先进的纳米封装超灵敏分析——通过DNA级联反应揭示肿瘤细胞外囊泡亚群，用于肝细胞癌的鉴别诊断

Li, X., et al. (2024). "Advanced Nanoencapsulation-Enabled Ultrasensitive Analysis: Unraveling Tumor Extracellular Vesicle Subpopulations for Differential Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma via DNA Cascade Reactions." ACS Nano 18(17): 11389-11403. IF=17.1

肿瘤衍生的细胞外囊泡（tEVs）作为肝细胞癌（HCC）精确诊断的潜在生物标志物，具有巨大的前景。然而，它们的临床应用受到其固有特性的阻碍，例如体积小、异质性高以及复杂的环境，包括非EV颗粒和正常细胞衍生的EVs，这些都延长了分离过程并降低了检测的准确性。该研究设计了一种DNA级联反应触发的个体EV纳米封装（DCR-IEVN）策略，通过常规流式细胞术以一锅法、一步到位的方式实现对tEV亚群的超敏感和特异性检测。DCR-IEVN能够直接且选择性地将多个tEV亚群在临床血清样本中封装成超过600纳米的花状颗粒。这种方法避免了EV分离的需要，有效减少了来自非EV颗粒和非肿瘤EVs的干扰。与传统的分析技术相比，DCR-IEVN在诊断HCC方面展现出更高的效能，这归功于其对tEVs的高选择性。将机器学习算法与DCR-IEVN结合，训练队列（n=120）的鉴别诊断准确率达到96.7%，验证队列（n=30）的准确率为93.3%，有效区分了HCC、肝硬化和健康捐赠者。这一策略提供了简化的工作流程和快速的检测完成，只需要少量血清样本和常规临床设备，促进了基于tEV的肿瘤诊断的临床转化。

7.福建医科大学王子华等：仿生纳米囊泡作为双基因递送系统用于阿尔茨海默病的协同基因治疗

Jiang, S., et al. (2024). "Biomimetic Nanovesicles as a Dual Gene Delivery System for the Synergistic Gene Therapy of Alzheimer's Disease." ACS Nano. IF=17.1

微胶质细胞功能失调与淀粉样β蛋白（Aβ）之间的关联是阿尔茨海默病（AD）的一个基本病理事件，并加速了AD的发展速度。此外，AD的发病机制复杂，单一药物可能不足以达到满意的治疗效果。在这里，我们报道了一种简便有效的基因治疗策略，通过ROS响应性生物拟态外泌体-脂质体杂交纳米囊泡（称为TSEL）来调节微胶质细胞功能和干预Aβ的合成。这种生物拟态纳米囊泡共同传递β位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1（BACE1）siRNA（siBACE1）和TREM2质粒（pTREM2）基因药物，能有效穿透血脑屏障，并借助外泌体的归巢能力和angiopep-2肽段的帮助，在AD病变处增强药物积累。特别是，TREM2表达的上调可以将微胶质细胞从促炎症的M1表型重编程为抗炎症的M2表型，同时恢复其吞噬Aβ和神经修复功能。此外，siRNA通过敲除BACE1基因，减少了源头处Aβ斑块的产生，预期将进一步增强AD的治疗效果。体内研究表明，TSEL通过两种基因药物的协同效应，可以通过调节激活的微胶质细胞表型，减少Aβ的积累，并防止神经炎症的重新触发，从而改善APP/PS1小鼠的认知障碍。这一策略采用生物拟态纳米囊泡递送双核酸，实现了AD的协同基因治疗，从而为AD的治疗提供了更多选择。

8.南京邮电大学汪联辉等：用于肠道微生物群调节的自体细胞外囊泡生物合成植入物的机电刺激

Wan, S., et al. (2024). "Mechanoelectronic stimulation of autologous extracellular vesicle biosynthesis implant for gut microbiota modulation." Nat Commun 15(1): 3343. IF=16.6

病原性肠道微生物群是一些消化道疾病的罪魁祸首。虽然宿主免疫细胞确实会产生胞外囊泡来抵消微生物群的一些有害效应，但这些胞外囊泡的剂量不足且暴露时间不可靠。该研究使用机械刺激将巨噬细胞嵌入到水凝胶中，并通过生物电子控制器按需增加治疗性胞外囊泡的产量，最多可提高20倍，以减轻体内微生物的有害效应。微型无线生物电子系统，名为诱导性机械激活原位可持续生成胞外囊泡系统（iMASSAGE），利用无线电子技术和响应性水凝胶对巨噬细胞施加机械力，以产生胞外囊泡，这些囊泡可以纠正肠道微生物群失调并减轻结肠炎。这种可控的体内胞外囊泡生成系统被认为是治疗各种其他疾病的有前景的平台。

9.上海交通大学附属第一人民医院严东旺：线粒体基因组转移驱动邻近结肠上皮细胞的代谢重编程，促进TGFβ1介导的肿瘤进展

Guan, B., et al. (2024). "Mitochondrial genome transfer drives metabolic reprogramming in adjacent colonic epithelial cells promoting TGFβ1-mediated tumor progression." Nat Commun 15(1): 3653. IF=16.6

虽然非肿瘤成分在结肠癌（CC）进展中起着至关重要的作用，但CC细胞与相邻结肠上皮细胞（CEC）之间的细胞间通信仍然知之甚少。该研究展示了完整的线粒体基因组（线粒体DNA，mtDNA）在CC患者血清外泌体（EV）中富集，并与肿瘤阶段呈正相关。有趣的是，通过肿瘤细胞衍生的EV（EV-mtDNA）转移的环形mtDNA增强了CEC中的线粒体呼吸和活性氧簇（ROS）的产生。此外，EV-mtDNA增加了CEC中的TGFβ1表达，从而促进了肿瘤进展。在机制上，细胞间mtDNA转移激活了线粒体呼吸链，以诱导ROS驱动的RelA核转移在CEC中，从而转录调控TGFβ1表达，并通过TGFβ/Smad途径促进肿瘤进展。因此，这项研究突出了EV-mtDNA作为CC细胞与相邻CEC之间旁分泌代谢交流的主要驱动力，可能将其确定为CC的潜在生物标志物和治疗靶标。

10.南京大学张辰宇、陈熹、王延博、方雷团队合作：来自年轻血浆的小细胞外囊泡通过改善线粒体能量代谢来逆转与年龄相关的功能衰退

Chen, X., et al. (2024). "Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism." Nat Aging. IF=16.6

最近的研究揭示了年轻血液对老化组织的强大复苏效果。然而，具体的复苏机制尚未完全阐明。该研究展示，来自年轻小鼠血浆的小型细胞外囊泡（sEVs）能够在分子、线粒体、细胞和生理水平上抵消已存在的衰老。将年轻的sEVs静脉注射到老年小鼠中，可以延长它们的寿命，减轻衰老表型，并改善多个组织中与年龄相关的功能下降。定量蛋白质组学分析发现，年轻sEV治疗后老化组织的蛋白质组发生了显著变化，这些变化与代谢过程密切相关。机制研究揭示，年轻的sEVs通过其miRNA载体在体外和体内刺激PGC-1α表达，从而改善线粒体功能并减轻老化组织中的线粒体缺陷。总体而言，这项研究表明，年轻的sEVs至少在一定程度上通过刺激PGC-1α表达和增强线粒体能量代谢，逆转了退行性变化和与年龄相关的功能障碍。

11.四川大学廖立、田卫东：骨髓间充质干细胞凋亡囊泡亚群在组织再生中的功能多样性

Zhang, X., et al. (2024). "Functional diversity of apoptotic vesicle subpopulations from bone marrow mesenchymal stem cells in tissue regeneration." J Extracell Vesicles 13(4): e12434. IF=16

细胞凋亡释放出许多凋亡小泡，这些小泡调节细胞增殖、免疫以及组织再生和修复等过程。现在，它们也成为生物治疗的一个有吸引力的候选者。然而，凋亡小泡包含多种亚型，目前尚不清楚哪些特定亚型起着关键作用。在这项研究中，我们成功地根据大小分离出不同的凋亡小泡亚型，并分别使用NTA和TEM技术对它们进行了表征。我们比较了不同凋亡小泡亚型在干细胞增殖、迁移和分化以及内皮细胞和巨噬细胞功能方面的功能差异，有效地识别出表现出明显功能差异的亚型。直径小于1000纳米的ApoSEV促进了干细胞的增殖、迁移和多能分化，并加速了糖尿病小鼠模型的皮肤伤口愈合，而直径大于1000纳米的apoBD对细胞功能和组织再生产生了相反的影响。最后，通过蛋白质分析和基因测序技术，我们阐明了这些不同亚型的apoEVs之间差异的内在机制。总的来说，这项研究发现凋亡小泡亚型在调节干细胞功能和行为以及调控组织再生方面具有不同的生物功能，这主要归因于不同亚型中蛋白质和mRNA的独特分布。这种对特定亚型的apoEVs的全面分析将为细胞生物学和组织再生的潜在治疗应用提供新的见解。

12.浙江大学张根生/蔡志坚/广东医科大学陈璋辉/浙江大学王新刚：M2巨噬细胞EVs对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的作用研究

Yang, J., et al. (2024). "Extracellular vesicles derived from M2-like macrophages alleviate acute lung injury in a miR-709-mediated manner." J Extracell Vesicles 13(4): e12437. IF=16

前期报道：https://www.exosomemed.com/16509.html

13.第四军医大学焦凯：PROCR(+) 成纤维细胞的钙化凋亡囊泡启动异位骨化

Yan, J., et al. (2024). "Calcified apoptotic vesicles from PROCR(+) fibroblasts initiate heterotopic ossification." J Extracell Vesicles 13(4): e12425. IF=16

14上海交大新华医院苏佳灿等：基于合成生物学的细菌细胞外囊泡展示BMP-2和CXCR4以改善骨质疏松症

Liu, H., et al. (2024). "Synthetic biology-based bacterial extracellular vesicles displaying BMP-2 and CXCR4 to ameliorate osteoporosis." J Extracell Vesicles 13(4): e12429. IF=16

15.中山大学施松涛团队：细胞凋亡囊泡需要修复DNA损伤并抑制细胞过早衰老

Huang, Z., et al. (2024). "Apoptotic vesicles are required to repair DNA damage and suppress premature cellular senescence." J Extracell Vesicles 13(4): e12428. IF=16

16.中国科学院城市环境研究所黄乾生等：EV-COMM——细胞外囊泡介导的种间和细胞间相互作用的数据库

Chen, J., et al. (2024). "EV-COMM: A database of interspecies and intercellular interactions mediated by extracellular vesicles." J Extracell Vesicles 13(4): e12442. IF=16

17深圳大学第一附属医院（深圳市第二人民医院）、深圳市转化医学研究院汤弋哲研究员团队：体液中细胞外囊泡的表面蛋白分析和亚型揭示了阿尔茨海默病的非脑脊液生物标志物

Cai, Y., et al. (2024). "Surface protein profiling and subtyping of extracellular vesicles in body fluids reveals non-CSF biomarkers of Alzheimer's disease." J Extracell Vesicles 13(4): e12432.

非侵入式和轻松的阿尔茨海默病（AD）诊断仍然具有挑战性。该研究报告了使用邻近条形码测定（PBA）在五种容易获取的体液中，对单个胞外囊泡（EV）表面蛋白进行多重分析。在从APP/PS1转基因小鼠和AD患者收集的体液中，检测到了183种表面蛋白。与AD相关的差异表达EV蛋白可以高精度地区分对照组和AD/AD模型样本。基于机器学习预测模型，尿液EV蛋白显示出比其他生物流体EV蛋白更高的诊断潜力，无论是在小鼠还是在人类中。单个EV分析进一步揭示了在测试的体液中与AD相关的EV亚群，其中一个带有标志性蛋白PLAU、ITGAX和ANXA1的尿液EV亚群可以在盲测数据集中以88%的准确率诊断AD患者。结果表明，来自非侵入性体液，特别是尿液的EV及其亚群，是AD的潜在诊断生物标志物。

18.南昌大学：研究特发性身材矮小症的新治疗方法——使用外泌体纳米颗粒将siRNA和生长激素靶向递送至生长板

Yuan, J., et al. (2024). "Investigating Novel Therapeutic Approaches for Idiopathic Short Stature: Targeting siRNA and Growth Hormone Delivery to the Growth Plate Using Exosome Nanoparticles." Adv Sci (Weinh): e2309559.IF=15.1

19.江苏大学张徐等：M2肿瘤相关巨噬细胞衍生的外泌体MALAT1促进糖酵解和胃癌进展

Wang, Y., et al. (2024). "M2 Tumor-Associated Macrophages-Derived Exosomal MALAT1 Promotes Glycolysis and Gastric Cancer Progression." Adv Sci (Weinh): e2309298. IF=15.1

20.宁波大学与澳大利亚合作：用于前列腺癌诊断和风险分层的小细胞外囊泡蛋白LAMB1和组蛋白H4的蛋白质组学鉴定

Pang, B., et al. (2024). "Proteomic Identification of Small Extracellular Vesicle Proteins LAMB1 and Histone H4 for Prostate Cancer Diagnosis and Risk Stratification." Adv Sci (Weinh): e2402509. IF=15.1

21.第四军医大学轩昆等：罗伊氏乳杆菌囊泡调节巨噬细胞的线粒体功能，促进粘膜和皮肤伤口愈合

Chen, Y., et al. (2024). "Lactobacillus Reuteri Vesicles Regulate Mitochondrial Function of Macrophages to Promote Mucosal and Cutaneous Wound Healing." Adv Sci (Weinh): e2309725. IF=15.1

22.上海交通大学医学院附属第九人民医院江凌勇团队：能量代谢作为工程细胞外囊泡修复老化伤口的治疗靶标

Zhuang, Y., et al. (2024). "Energy metabolism as therapeutic target for aged wound repair by engineered extracellular vesicle." Sci Adv 10(15): eadl0372. IF=13.6

篇幅有限，仅介绍其中少数文献。

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