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JEV | 四川大学华西口腔医院田卫东教授与廖立研究员团队:骨髓间充质干细胞凋亡囊泡亚群在组织再生中的功能多样性

研究 2024-05-15 21:52  来源： JEV | 四川大学华西口腔医院田卫东教授与廖立研究员团队:骨髓间充质干细胞凋亡囊泡亚群在组织再生中的功能多样性已关闭评论 2
基于间充质干细胞（MSCs）的细胞治疗被认为是一种具有前景的疾病治疗手段，是组织再生领域的新兴领域。近年来研究发现，移植后的MSCs会在短期内发生大量凋亡，并释放大量的凋亡囊泡（apoEVs）。进一步研究，MSCs来源的apoEVs携带着多样的生物分子，具有调节细胞增殖、免疫、组织再生和修复等功能，是MSCs细胞治疗发挥作用的重要途径。此外，间充质干细胞来源的凋亡囊泡具备低免疫排斥、生物安全性好及应用广泛等优点的治疗方法，受到相关领域越来越多的关注。
然而，apoEVs具有丰富的亚型，由一群粒径不同、形态各异的囊泡组成，包括凋亡小体（apoBD）、凋亡小细胞外囊泡（apoSEV）、外泌体样凋亡囊泡（apo-EXO）等。目前，尚不清楚是哪些具体的亚型在组织再生中发挥关键作用。
2024年4月18日，四川大学华西口腔医院田卫东教授与廖立研究员团队揭示了骨髓间充质干细胞来源的apoEVs不同亚型在组织再生中的功能多样性。该研究发现了MSCs来源apoEVs中主要的两个亚型——apoBD和apoSEV，在调节干细胞功能及组织再生过程具有不同的生物功能，拓宽了对于凋亡囊泡作用机制的理解，有助于优化涉及凋亡囊泡的生物治疗策略。相关论文“Functional diversity of apoptotic vesicle subpopulations from bone marrow mesenchymal stem cells in tissue regeneration”在Journal of Extracellular Vesicles上发表(2024 Apr;13(4):e12434)。

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文章要点：
  1. 1.    apoEVs主要亚群的分离和鉴定：以粒径大小为标准分离并鉴定了不同亚型的凋亡囊泡--apoSEV和apoBD。ApoSEV群体为100-1000nm不等的脂质双分子层结构的球形小泡。apoBD群体为1-5μm的较大囊泡，其内似含有细胞器。STS、UV、H2O2三种凋亡诱导方式对凋亡囊泡的产出无明显影响。
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图 1 分离并鉴定STS、UV、H2O2诱导BMSCs凋亡产生的apoSEV和apoBD
  1. 2.    不同apoEVs亚型对组织再生修复中关键细胞具有不同的生物功能：ApoSEV可以促进间充质干细胞和内皮细胞的增殖、迁移和分化，促使巨噬细胞由M1型向M2型的极化；而apoBD抑制间充质干细胞和内皮细胞的增殖及迁移，同时调控巨噬细胞极化的能力显著弱于apoSEV。
图2 体外对比apoSEV和apoBD对干细胞、内皮细胞及巨噬细胞功能的影响
  1. 333 3.    动物实验证明apoSEV加速伤口愈合，而apoBD抑制伤口愈合：GelMA水凝胶搭载的apoSEV可以加速II型糖尿病小鼠的皮肤伤口愈合，而GelMA水凝胶搭载的apoBD抑制小鼠的皮肤伤口愈合；皮肤组织中细胞增殖、血管新生、巨噬细胞M2表型相关蛋白，在apoSEV组表达升高，而在apoBD组表达降低。证明了apoSEV能够促进II型糖尿病小鼠皮肤伤口的组织再生，而apoBD则抑制II型糖尿病小鼠皮肤伤口的组织再生，这与体外研究结果一致，进一步证明了apoSEV与apoBD在组织再生中的功能差异。
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图 3GelMA搭载apoSEV和apoBD对2型糖尿病小鼠皮肤伤口愈合的影响
  1. 4.    apoEVs不同亚群功能差异的机制探索：ApoSEV与apoBD的蛋白质组学及基因测序具有显著差异，其中apoSEV中有较多蛋白调控TGF-β、Wnt、MAPK等通路，其中最显著的为下调TGFβ的表达水平，且具有较多直接促进细胞增殖、迁移及分化的蛋白的高表达，而apoBD中则有抑制细胞迁移、促使细胞凋亡蛋白的高表达，这些可能是apoSEV和apoBD在组织再生中功能差异的原因。
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图4 apoSEV和apoBD的蛋白质组学及基因测序分析
全文总结：
该研究成功分离并鉴定了骨髓间充质干细胞来源的凋亡囊泡的两个主要亚型apoSEV和apoBD，在体外细胞实验及体内动物实验证明了二者在组织再生中的功能差异，最后通过apoSEV和apoBD的蛋白质组学及基因测序分析，探究了功能差异的机理，为干细胞来源凋亡囊泡再生治疗领域提供了深入的见解，对相关基础研究和应用标准化的建立具有指导意义。
参考文献：
Functional diversity of apoptotic vesicle subpopulations from bone marrow mesenchymal stem cells in tissue regeneration, J Extracell Vesicles. 2024 Apr;13(4):e12434.  doi: 10.1002/jev2.12434.
论文链接：https://doi.org/10.1002/jev2.12434

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