目前临床上急需微创生物标志物来检测额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的分子病理学。近日，Nature Medicine杂志上发表的一篇文章展示了血浆中的细胞外囊泡（EVs）含有可量化的TDP-43和全长tau，这使得3重复（3R）和4重复（4R）tau异构体的量化成为可能。该研究发现有助于FTD、FTD谱系障碍和ALS的分子诊断，提供一种潜在的生物标志物，用于监测疾病进展和临床试验中的靶点参与。
额颞叶痴呆（FTD）包括不同的神经退行性疾病，如行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）、语义变异型原发性进行性失语症（svPPA）和非流利变异型原发性进行性失语症。FTD、进行性核上麻痹（PSP）、皮质基底变性（CBD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一个具有重叠症状、遗传学和分子病理学的疾病连续体。尽管ALS、FTD-ALS和大约一半的bvFTD病例以TAR DNA结合蛋白（TDP-43）的细胞内蛋白包涵体为特征，但PSP、CBD和大约40%的bvFTD病例在尸检时与tau病理学有关（额颞叶叶变性，FTLD-tau）。FTLD-tau和FTLD-TDP-43共同占bvFTD病例的近90%。微管结合蛋白因选择性剪接存在六种不同的异构体。根据存在的三个或四个重复蛋白结构域（即重复区），可以区分3重复或4重复异构体（3R，4R tau）。FTLD-tau可通过3R tau聚集体（Pick病）或4R tau病理学（PSP、CBD、银染颗粒病或球形胶质tau病，GGT）分类。迄今为止，FTD和ALS谱系障碍没有可改变疾病进程的治疗方法。这部分是由于缺乏检测分子病理学的生物标志物，这是散发性bvFTD患者分层的前提。目前，除遗传病例外，通过尸检才能诊断分子病理学，遗传病例中病原突变允许生前推断相关的分子病理学。诊断性生物标志物还可以在诊断不确定的情况下提供帮助，并促进早期诊断，这很重要，因为在疾病早期阶段，当不可逆的神经元丧失尚未进展时，改变疾病进程的新疗法预计会更成功。据报道，ALS、PSP和bvFTD的相当一部分患者存在诊断延迟和错误。因此，迫切需要特异性病理学的生物标志物。血浆胶质纤维酸性蛋白/神经丝轻链（NfL）比率已被建议用于区分FTLD-tau和TDP-43。其他研究调查了血液或脑脊液（CSF）中的TDP-43、磷酸化或聚集的TDP-43，CSF p-tau181/tau比率或由隐秘外显子编码的CSF肽作为TDP-43病理学的标志物，但结果存在冲突。CSF tau异构体已被提议作为3R或4R占主导tau病的诊断标志物，但由于tau在细胞外液中的碎片化，检测受到阻碍，导致全长tau浓度极低。作者最近发表了一种CSF检测方法，使用免疫沉淀结合质谱，可能克服这一障碍。然而，由于腰椎穿刺的侵入性，作者转向血液，更具体地说是血浆EVs。EVs有助于细胞间通信或清除有毒的细胞内容物。它们可以在细胞之间运输病理性tau和TDP-43，并在靶细胞中引发聚集形成。重要的是，EVs中的TDP-43存在可能反映其从细胞核到细胞质的疾病相关错误定位，因为TDP-43的细胞外定位是其分类到EVs中的前提条件。该研究展示了血浆EVs中含有大量未碎片化的tau。这使得测量3R和4R tau异构体比率成为可能，这是迄今为止从血液中无法实现的。作者在一个大型神经退行性疾病队列（DESCRIBE队列）中量化了血浆EV 3R/4R tau比率和TDP-43，以测试这两种标志物组合是否可以区分FTLD-tau和FTLD-TDP-43病理学。作为诊断组，作者选择了主要与FTLD-tau或FTLD-TDP-43病理学相关的bvFTD，基于其与4R tau病理学相关的PSP，作为具有均衡3R和4R tau病理的次级tau病的阿尔茨海默病（AD），以及几乎完全与TDP-43病理相关的svPPA和ALS，此外还有健康对照组（HC）。该研究的队列包括68个遗传和/或神经病理学验证的病例。研究结果在第二个独立队列（Sant Pau队列）中验证，该队列包含287名参与者，包括ALS、ALS–FTD、bvFTD、PSP和HC，其中34例为基因确认病例。研究发现血浆EV 3R/4R tau比率与血浆EV TDP-43的组合可以区分FTD中的FTLD-tau和FTLD-TDP-43，并检测ALS中的ALS-TDP-43。此外，血浆EV 3R/4R tau比率可以作为区分4R tau病（如PSP）与其他FTD谱系障碍及健康对照的生物标志物。DESCRIBE subcohort 1血浆sEV中3R/4R tau的比值在一个包含704名患者的队列中，作者测定了血浆EV TDP-43水平和EV 3R/4R tau比率，其中包括37个遗传学验证和31个神经病理学验证的病例。诊断组包括具有TDP-43蛋白病的ALS患者，具有4R tau病的进行性核上麻痹患者，作为具有tau或TDP-43病理学的bvFTD患者组，以及健康对照组。EV tau比率在进行性核上麻痹中较低，而在具有tau病理学的bvFTD中较高。EV TDP-43水平在ALS和具有TDP-43病理学的bvFTD中较高。两种标志物在诊断组之间的区分具有>0.9的曲线下面积值，并区分了bvFTD中的TDP-43和tau病理学。两种标志物都与神经退行性变化、临床和神经心理学的疾病严重程度标志物有很强的相关性。研究结果在一个独立的验证队列中得到重复验证，该队列包括292名患者，其中34例为基因确认病例。总的来说，EV TDP-43水平和EV 3R/4R tau比率的组合可能有助于FTD、FTD谱系障碍和ALS的分子诊断，提供一种潜在的生物标志物，用于监测疾病进展和临床试验中的靶点参与。DESCRIBE subcohort 2血浆sEV中3R/4R tau比值的验证结果DESCRIBE subcohort 2血浆sEV中TDP-43的水平目前，对于ALS、FTD及FTD谱系障碍，还没有可用的生物标志物能够定义其基础的蛋白病理学。低侵入性的液体生物标志物可以帮助基于病理学对患者进行临床试验分类，并大大促进新型疾病修正疗法的发展。在ALS和FTD的新疗法背景下，这类生物标志物是非常需要的。总之，该研究描述的EV 3R/4R tau和EV TDP-43是首个能够在ALS、FTD及FTD谱系障碍患者中特异性检测基础分子病理的标志物，而之前建议的生物标志物反映的是如神经退行性（NfL）或炎症（GFAP）等下游效应。Chatterjee M, et al. Plasma extracellular vesicle tau and TDP-43 as diagnostic biomarkers in FTD and ALS. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1771-1783. doi: 10.1038/s41591-024-02937-4. Epub 2024 Jun 18. PMID: 38890531.外泌体资讯网 【Nature Medicine】血浆细胞外囊泡中的tau和TDP-43作为FTD和ALS的诊断生物标志物
