随着现代生活习惯的改变，熬夜等不良生活行为加重了心肌梗死（Myocardial infarction, MI）的发病率，并且发病群体趋于年轻化，严重危害生命健康。成年哺乳动物心肌细胞（Cardiomyocytes, CMs）再生能力有限，是目前临床治疗心肌损伤的难题。通过提高CDK6和DNA含量来促进心肌细胞细胞周期再进入的方式虽能促进CMs再生，但由于缺乏正确的胞质分裂导致产生双核CMs。因此寻找促进细胞分裂的关键通路有望促进MI修复。
6月24日，苏州大学心血管病研究所的李杨欣教授团队在生物医学1区杂志Theranostics（IF: 12.4）期刊上发表了题为“The orchestration of cell-cycle reentry and ribosome biogenesis network is critical for cardiac repair”的研究（2024 Jun 24;14(10):3927-3944）。该项研究发现核仁素（Nucleolin, Ncl）调控的核糖体新生是促进心肌修复的关键环节，并结合Rb1心肌特异性敲除小鼠模型，阐明了外泌体circASXL1参与心肌修复的CDK6/Rb1/cell-cycle reentry和Ncl/Ribo-bio/cytokinesis分子网络，揭示了干细胞外泌体促进心肌修复的新机制。
在这项研究中，研究人员利用RNA/蛋白组测序比较了年轻和衰老心脏中相关mRNA和蛋白的表达情况，并通过实验验证发现在衰老心脏中，Rb1、CDKN2a表达增加，而和细胞增殖相关的Ncl、Pol Ⅰ、CDK6表达降低，GO分析表明核糖体新生和细胞周期途径可能参与了心肌再生的调控。随后作者发现外泌体中富集的circASXL1具有促进小鼠心肌损伤修复的作用。为了阐明Rb1和细胞周期再进入的作用机制，他们首先在细胞层面沉默Rb1，发现Rb1沉默后可促进H9C2细胞和原代心肌细胞增殖。进一步构建了Rb1心脏特异性敲除小鼠，与体外实验结果不同的是，虽然Rb1敲除可以促进CMs增殖，但对于MI小鼠的长期心功能恢复并没有显著益处。因此作者进一步研究circASXL1促进心肌修复的分子网络发现，该环状分子作为分子海绵通过miR-1/CDK6途径调节细胞周期重新进入；另一方面结合银染、Ribo-disome、EU以及Ribo-Halo等多种研究方法，证实circASXL1通过调控Ncl影响核糖体新生。机制上，RIP实验表明circASXL1结合在Ncl的5’UTR，稳定Ncl的表达，以促进核糖体新生和胞质分裂，修复受损心肌。为了更加明确外泌体递送的circASXL1调控的核糖体新生途径，该研究中还使用了小分子抑制剂CX5461抑制核糖体新生，结果表明CX5461可显著减弱外泌体的治疗作用，具体表现在核糖体新生障碍、胞质分裂被抑制以及心功能受损等方面。总之，这项研究发现circASXL1/miR-1/Rb1和circASXL1/Ncl信号通路协调CMs细胞增殖。并且证明脐带间充质干细胞来源的外泌体可通过递送circASXL1刺激CMs细胞周期再进入和胞质分裂，促进MI修复。这一发现有望为基于circASXL1信号网络开发MI新疗法提供理论基础。
苏州大学心血管病研究所李杨欣教授为文章的通讯作者，课题组博士后王燕丽、硕士生涂均楚和吴伟亮为文章并列第一作者。通讯作者李杨欣教授(yangxin_li@yahoo.com)在招博士后。参考文献：The orchestration of cell-cycle reentry and ribosome biogenesis network is critical for cardiac repair. Theranostics. 2024, 14(10): 3927-3944. doi:10.7150/thno.96460原文链接:https://www.thno.org/v14p3927.htm
外泌体资讯网 Theranostics｜苏州大学李杨欣教授团队揭示外泌体中circASXL1通过促进核糖体新生来促进心肌修复
