系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的多系统自身免疫性疾病，常累及肾脏，导致狼疮性肾炎（LN），这严重影响患者的发病率和死亡率。传统药物如糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂虽有一定疗效，但无法有效防止SLE复发，且长期使用副作用显著。因此，研发高效且副作用少的新疗法成为临床治疗的一个重要挑战。SLE的发病机制涉及T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞的异常激活与失衡。近年来，人脐带间充质干细胞（hUCMSC）因其强大的免疫调节功能，在治疗重症和难治性LN方面表现出显著疗效。
MSC来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）是具有双层脂质膜结构的纳米级囊泡，含有蛋白质、脂质、核酸和细胞器等生物活性分子，且在类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病和多发性硬化症等自身免疫性疾病中表现出与MSC相似的治疗效果。然而，关于MSC-EVs在LN治疗中的研究较少，仅有的研究表明MSC-EVs可通过调节巨噬细胞向抗炎表型转化，减少狼疮易感小鼠肾脏中的肾小球系膜扩展、肾小球纤维化和免疫复合物沉积,MSC-EVs对于LN中T/B细胞的调节作用机制尚不明确。中南大学湘雅二医院文川教授团队在Stem Cell Research & Therapy杂志上发表题为“Mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles ameliorate lupus nephritis by regulating T and B cell responses”的论文(2024 Jul 18;15(1):216)，主要探讨了人脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡（hUCMSC-EVs）对实验性狼疮性肾炎的治疗效果，并揭示其对脾脏和肾脏浸润免疫细胞中的T细胞和B细胞的免疫调节机制。第一作者李翠芳、吴飞凤和毛珏怡，通讯作者为文川教授。
图 1 hUCMSC-EVs提高SLE小鼠生存率，改善LN病理情况
这项研究通过差速超速离心法分离hUCMSC-EVs，在狼疮模型MRL/lpr小鼠中进行体内实验，发现hUCMSC-EVs治疗的MRL/lpr小鼠蛋白尿、血清肌酐和肾脏病理损伤减少，脾指数和血清抗双链DNA（dsDNA）IgG水平降低，小鼠生存率提高。在免疫调节方面，发现hUCMSC-EVs降低了脾细胞中Th1细胞、双阴性T细胞（DNT）和浆细胞的比例；在肾脏中，抑制了Th17细胞的浸润，促进了调节性T细胞（Treg）。在hUCMSC-EVs干预的小鼠中，促炎性细胞因子（IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-21、IL-17A）水平下降，并且抑制了STAT3的激活，下调了肾脏中的IL-17A蛋白水平。
图 2 hUCMSC-EVs调节肾脏STAT3、IL-17A蛋白表达这项研究发现，hUCMSC-EVs可能通过调节Th1/Th17/Treg平衡，抑制DNT细胞和浆细胞，从而对实验性狼疮性肾炎产生治疗效果。特别是通过调节IL-6/STAT3/IL-17信号通路抑制肾脏中的Th17细胞分化，这可能是缓解SLE中肾损伤的重要机制，该研究也提示，EVs是MSC治疗LN的另一新免疫机制。参考文献：Mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles ameliorate lupus nephritis by regulating T and B cell responses. Stem Cell Res Ther 15, 216 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03834-w
外泌体资讯网 Stem cell Res Ther｜中南大学湘雅二医院文川教授团队：MSC-EVs通过调节T/B细胞应答减轻狼疮肾炎
