肝脏具有强大的再生能力，在遭受严重损伤或进展性损害时，这种再生能力可能受到抑制，导致难以恢复正常功能。这是肝脏疾病成为全球医学难题的主要原因之一。细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）作为一种新型的细胞间通讯方式，正逐渐引起人们的关注。它们具有功能化的表面分子和内容物，包括蛋白质、核酸和脂质等。越来越多的研究表明，器官及组织是内源性EVs的天然储存库，组织来源的EVs在反映和调节组织健康和疾病状态方面发挥着重要作用。尽管EVs作为一种新型的细胞间通讯工具正在得到越来越多的重视，但由于组织中细胞的异质性和现有分离方法的局限性，对EVs在组织生理和病理中的作用及其具体亚群的了解仍不充分。
空军军医大学第三附属医院金岩教授、隋秉东副教授课题组长期致力EVs和再生医学的交叉学科研究。课题组前期于2021年发表在Journal of Extracellular Vesicles（IF=17.3）的工作揭示，间充质干细胞来源的外源性凋亡囊泡输注可以通过调节肝巨噬细胞功能治疗系统性代谢性疾病。课题组于2024年发表在Gastroenterology（IF=29.4）的工作进一步揭示循环凋亡囊泡富集于肝，有助于肝细胞的细胞器组装，并保护肝脏稳态和促进再生。然而，课题组肝脏组织内源性产生的EVs是否及如何参与调控肝再生，何种肝脏细胞产生的EVs具有肝调控功能，仍未阐明。近日，课题组博士研究生英司奇、曹元等针对上述问题开展研究，在国际纳米领域重要期刊Journal of Nanobiotechnology（IF=10.6）发表了题为“Hepatocyte-derived tissue extracellular vesicles safeguard liver regeneration and support regenerative therapy”的论文。在该研究中，研究人员首次证明了肝细胞来源的组织细胞外囊泡（Hepatocyte-specific tissue EVs，Hep-EVs）在肝再生过程中具重要维持功能并具有潜在应用价值，为深入研究再生性Hep-EVs的生物学作用和机制提供了参考。该研究证明小鼠肝部分切除术（Partial hepatectomy, PHx）后释放的Hep-EVs具有再生调控功能特征，依赖细胞周期蛋白依赖激酶1（Cyclin-dependent kinase 1，Cdk1）活性促进邻近肝细胞的快速增殖，并可以协调多种非实质细胞的功能，由此促进肝组织再生。该研究结果首次揭示了内源性组织EVs在器官原位再生中的作用，促进了基于再生性Hep-EVs的新型肝再生治疗策略的建立。
组织衍生的EVs正逐渐成为维持器官稳态的关键角色，它们在医学应用中展现出巨大的潜力，具有广泛的来源。然而，对组织EVs的详细功能和治疗潜力的研究仍不足。文章中，研究人员通过组织RNA测序和单细胞RNA测序分析以及组织透射电镜超微结构检测，首次揭示了在PHx后的复杂肝脏再生过程中，肝脏组织EVs（Liver tissue EVs，LT-EVs）存在积极参与的现象，并且肝细胞是再生肝脏中EVs的主要来源。
图2 EVs存在于 PHx 后肝脏再生过程中纳米粒子分析和蛋白质组学分析进一步表明，在PHx后，Hep-EVs的特异性释放得到增强，并携带有促进细胞增殖的再生相关信息。进一步，通过体内AAV-shRab27a抑制Hep-EVs释放的靶向实验证实了Hep-EVs在协调促进肝脏再生中的功能必要性。在机制上，再生肝脏的Hep-EVs通过所携带Cdk1的活性推动受体肝细胞的增殖，揭示了一种正反馈调节机制。值得注意的是，体内注射肝脏组织来源的再生性Hep-EVs改善了受体小鼠肝脏再生不足的情况，并显示出了潜在的转化应用价值。
图3 研究发现示意图基于上述研究结果，淦研究提供了一个新的功能和机制框架，包括建立了体内组织特异性细胞种群来源EVs的提取、分析和应用技术体系，阐明了再生性Hep-EVs的释放对肝脏快速再生的维持和调控作用，并丰富了对组织再生和治疗中组织EVs作用和应用价值的理解。金岩教授、隋秉东副教授和郑晨曦讲师为论文的共同通讯作者，博士研究生英司奇、曹元为论文的共同第一作者，论文致谢国家自然科学基金（82371020, 82301028, 81930025和82170988）等项目的支持。金岩教授团队长期从事干细胞及其EVs的生物学功能和工程化研究，在组织工程与再生医学领域取得多项里程碑式科学发现，相关成果在Cell Metabolism、Nature Metabolism、Nature Biomedical Engineering、Science Translational Medicine等国际权威杂志发表。隋秉东副教授现任口颌系统重建与再生全国重点实验室PI，空军军医大学军事医学创新中心研究员，入选国家博新计划、陕西省青年科技新星。团队长期欢迎研究生报考和优秀博士后、科研助理加入团队，有意向可发送简历至1025765702@qq.com。文献来源：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.02.001
外泌体资讯网 J Nanobiotechnology｜空军军医大学金岩/隋秉东团队：揭示内源性组织细胞外囊泡维持再生的关键作用与治疗应用价值
