《黄帝内经》说:“阴阳者,天地之道也,万物之纲纪”。“阴阳”源于中国古代哲学，象征着自然界一切事物或现象都存在着相互对立但互补的力量或原则，这一概念非常契合细胞外囊泡（EVs）和炎症性疾病的关系。在过去的几十年中，大量研究表明，外泌体具有双重性，既能起到促炎作用，也能起到抗炎作用，这与阴阳理论的理论不謀而合类似。这使得 EVs 成为发病机制的潜在指标，或通过调控免疫和炎症途径以达到治疗目的。
近日, 深圳市第二人民医院段莉研究团队在国际纳米生物学权威期刊Journalof Nanobiotechnology (IF=10.6,中科院1区TOP期刊)上发表了题为 “Yin-Yang: two sides of extracellular vesicles in inflammatory diseases”的论文（2024 Aug 27;22(1):514.）。文章介绍了细胞外囊泡在特定炎症疾病中的调控方面取得的突破性进展。阐明了胞外囊泡在炎症疾病治疗中的巨大潜力及优势，并重点讨论了EVs的临床转化前的挑战。文章首次提出EVs 的阴阳学说赋予了它们作为治疗和预防炎症性疾病药物的巨大潜力。
炎症是一种损伤和抗损伤的因素相互作用的病理生理过程。炎症具有双面性，短期、轻度的炎症有助于增强免疫系统吞噬、杀伤和清除病原体的能力并促进组织修复，而长期的炎症则会造成组织器官的不可逆损伤并导致多种疾病或者加重疾病进展。与病理性炎症相关的疾病又被称为炎症性疾病，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、神经退行性疾病等。目前关于大部分炎症性疾病的发病机制还不明确，一定程度上阻碍了疾病的预防、诊断和治疗。细胞外囊泡是由细胞分泌的脂质囊泡，其表面以及内部携带的蛋白、核酸和脂质成分可被传递至受体细胞并调节其功能。作为细胞间通讯的主要途径之一，细胞外囊泡在炎症性疾病的发生、发展中发挥调控作用。像太极的阴与阳， EV对于炎症起到促炎和抗炎的双重作用。基质囊泡能够促进血管和软骨钙化从而加重AS和OA，线粒体囊泡与以线粒体功能障碍为特征的疾病如神经退行性疾病密切相关。另外，细菌来源EV常常能够扰乱肠道菌群稳态、激活免疫反应、破坏肠道屏障结构从而导致或加重IBD。对于这些参与炎症性疾病中的特定细胞来源的EV进行分析不仅能够帮助我们了解疾病的发病机制，也能够帮助我们从EV的货物中筛选与疾病严重程度高度相关的分子用于高效的疾病诊断。
另一些EV则能够减轻机体炎症并用于炎症性疾病的治疗。许多MSC、植物来源EV具有抗炎抗氧化以及免疫调控的作用，益生菌来源EV能够保护肠道微环境。此外，由于EV还具有低免疫原性、炎症部位趋向性、能够高效穿越生物屏障等特点，EV用于关节炎、神经退行性疾病以及IBD等炎症性疾病治疗具有独特的优势。然而，EV的抗炎效果以及对于炎症组织的靶向能力是有限的，目前研究者们也尝试了许多方法用以增强EV的抗炎特性（如缺氧预处理、3D培养）以及靶向能力（基因工程、化学修饰、膜融合等）。EV还能够作为药物载体用于炎症性疾病的治疗，提高药物摄取率、穿越生物屏障的效率以及作用时间。许多小分子抗炎药物或者蛋白抗体由于缺乏靶向能力，容易聚集在非治疗部位的生物毒性，而利用EV靶向特定组织和细胞的能力能够避免这种情况的发生。EV还能避免核酸药物（如mRNA、ASO、miRNA等）在体内的降解，在递送核酸药物治疗炎症性疾病中得到广泛应用。另外，EV还可结合凝胶支架和微针进一步提高EV在体内的稳定性并达到控制性释放用于抗炎治疗。该文系统总结了迄今为止动植物及细菌来源EV的起源以及EV参与不同炎症性疾病的进展，并对基于EV的抗炎疗法进行总结。文章还指出多靶点、响应性、多靶向的智能工程化EV是目前工程化EV的发展趋势之一。最后作者讨论了当前细胞外囊泡在用于炎症性疾病的药物递送中的机遇和挑战，旨在为开发基于细胞外囊泡治疗炎症性疾病的药物递送策略提供线索。
文章第一作者为曾斌，深圳市第二人民医院段莉研究员、梁宇杰博士及Eureka Biotech的蒋斌博士为该文共同通讯作者。该项工作得到国家科技部、国家自然科学基金及广东省高水平医院建设专项资金特别支持。参考文献：Yin-Yang: two sides of extracellular vesicles in inflammatory diseases. J Nanobiotechnol 22, 514 (2024). https://doi.org/10.1186/s12951-024-02779-9.
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