神经干细胞的临床应用面临诸多问题，如来源不足、致瘤性、免疫排斥等问题。针对以上问题，2024年9月9日大连医科大学附属第一医院刘晶教授团队在国际知名综合性学术期刊Nature Communications发表研究成果“Human neural stem cell-derived artificial organelles to improve oxidative phosphorylation”。该研究开发了基于膜自组装的永生化神经干细胞衍生的人工细胞器(SAOs)，能够模拟线粒体呼吸连传递功能，独立执行OXPHOS以纠正ATP合成缺陷和线粒体活性氧 (mtROS) 稳态异常，这一策略可以解决干细胞转化为临床应用的关键问题，如伦理、来源和异质性，同时减少干细胞作为活细胞引起的致瘤性和免疫排斥的安全性问题。
研究人员提出了一种基于膜自组装的系统自下设计，以开发神经干细胞衍生的氧化磷酸化人工细胞器（SAOs），靶向中枢神经系统作为NSCs的替代。这些SAOs不仅具有类似OXPHOS的功能，还保留了NSCs内在特性，通过增加ATP生成与抑制过量mtROS产生来逆转神经元凋亡。SAOs的合成过程采用条件性永生化的神经干细胞（iNSCs）作为母细胞，通过高压均质器破坏细胞膜，促进膜自组装形成富含线粒体呼吸链复合物（complex I-V）的稳定载体并分析出SAOs包含394种高丰度膜蛋白，主要包括线粒体来源膜蛋白(65%)，细胞膜蛋白（12.7%），核膜蛋白 （6.1%），内质网蛋白 （12.2%）等。这些人工细胞器作为仿生细胞器，模拟呼吸链功能，进行氧化磷酸化，从而改善ATP合成缺陷，纠正线粒体活性氧的产生。提供了一个框架的通用制造程序，为疾病治疗开辟了有希望的前景。在SAOs构建成功后，作者通过体内外实验验证了SAOs的实际功能。体外实验表明：SAOs可以改善细胞能量代谢障碍，减轻氧化应激损伤。体内实验表明：SAOs显著减少了缺血性脑卒中大鼠脑梗死体积，增强了神经细胞的修复和再生，并改善了缺血性脑卒中大鼠的运动和认知功能。 
体外实验设计示意图针对缺血再灌神经损伤过程中氧化磷酸化失衡多靶点的特点，推出一整套均质化、高产量呼吸连载体制备工艺，开展线粒体能量代谢与OXPHOS稳态重构的范式研究，开辟了基于细胞器的无细胞治疗新思路，安全性评估表明，SAOs未引发肿瘤生成或免疫反应，且无明显毒副作用，这为其临床应用提供了有力支持，为干细胞神经损伤修复带来新希望。Wang, J., Zhao, M., Wang, M.et al. Human neural stem cell-derived artificial organelles to improve oxidative phosphorylation. Nat Commun 15, 7855 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52171-2外泌体资讯网 Nat Commun丨人神经干细胞来源的人工细胞器改善氧化磷酸化
