砷是一种广泛存在于自然界中的有毒类金属，与神经系统损伤密切相关，神经细胞死亡是砷致神经损伤的机制之一，铁依赖的程序性细胞死亡-铁死亡参与了许多神经系统疾病的病理生理过程。FTH1（Ferritin Heavy Chain 1）是体内铁的主要储存蛋白，在铁死亡中发挥重要作用，但铁死亡在砷暴露条件下神经损伤中的作用及铁死亡发生机制尚不清楚。miR-21，作为一种微小RNA（microRNA），在神经损伤中扮演着复杂而重要的角色。细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）作为一种新的细胞间通讯方式，可将一系列生物分子运载到靶细胞中，富集miR-21的外泌体在神经损伤中起着关键作用。因此探究miR-21以及外泌体miR-21在砷诱导的神经细胞铁死亡的作用及其机制十分必要。
中国医科大学李昕教授团队在Journal of Hazardous Materials杂志上发表题为“The regulatory role of miR-21 in ferroptosis by targeting FTH1 and the contribution of microglia-derived miR-21 in exosomes to arsenic-induced neuronal ferroptosis”的论文(2024 Oct 5:478:135580)，主要介绍了miR-21以及小胶质细胞来源的外泌体miR-21（microRNA-21）通过靶向FTH1（Ferritin Heavy Chain 1）调控神经元铁死亡。中国医科大学李昕教授为文章的通讯作者，课题组博士后王欢欢为文章第一作者。
该研究证实了铁死亡在砷诱导的学习记忆障碍中的作用，并揭示了miR-21在神经细胞铁死亡中发挥调控作用，随后研究者将与神经损伤相关的miR-21与铁死亡关键蛋白FTH1进行序列比对分析，结果发现二者具有结合位点，并采用双荧光素酶报告基因检测证实miR-21靶向抑制FTH1的表达，表明miR-21通过靶向FTH1（Ferritin Heavy Chain 1）调控神经元铁死亡。此外，与直接暴露于相同剂量砷的神经元细胞相比，采用砷暴露的小胶质细胞培养基条件培养的神经元细胞铁死亡增加。然而，去除小胶质细胞来源的外泌体或敲低小胶质细胞中的miR-21可抑制神经元铁死亡，提示外泌体miR-21在促进神经元铁死亡中的作用。该项研究的另一个值得注意的发现是，砷暴露导致小胶质细胞中神经酰胺水平显著升高，而神经酰胺对外泌体囊泡的形成至关重要，可以为miR-21提供更多可用的囊泡，避免miR-21在细胞外被降解，促进miR-21通过外泌体发挥其调控作用。
总之，这项研究强调了miR-21靶向调控FTH1在铁死亡中的作用，并指出miR-21以及小胶质细胞来源的外泌体miR-21对砷诱导的神经元铁死亡的作用。这一发现有望为砷暴露导致的神经损伤的预防提供新的干预靶点。
外泌体资讯网 J Hazard Mater｜中国医科大学李昕：揭示小胶质细胞来源的外泌体miR-21对砷诱导的神经元铁死亡的调控作用
