本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章介绍了通过磁场驱动外泌体的工程实践；第2篇文章介绍了运动锻炼通过改变神经元细胞外囊泡来调控老年人的阿尔茨海默和相关痴呆疾病的发生；第3篇文章介绍了工程化菌体外囊泡在脑转移治疗中的潜在应用；第7篇文章提出了使用DSPE 功能化珠子分离细胞外囊泡的策略；第9篇文章介绍了水相双相系统用于分离细胞外囊泡的策略。
1.Magnetic-field-driven targeting of exosomes modulates immune and metabolic changes in dystrophic muscle.
磁场驱动的外泌体靶向调节营养不良肌肉的免疫和代谢变化。
[Nat Nanotechnol] PMID: 39039121
摘要：外泌体是一种很有前途的组织修复和再生疗法，可在营养不良病理中诱导和引导适当的免疫反应。然而，操纵外泌体来控制其生物分布并在体内靶向它们以获得足够的治疗效果仍然是一个重大挑战。在这里，我们通过开发一种用于引发的膜联蛋白 A1 肌外泌体 (Exomyo) 的外部控制递送系统来克服这一限制。通过将 Exomyo 固定在铁磁纳米管上，通过使用外部磁场进行全身注射，实现 Exomyo 向骨骼肌的控制递送和定位，从而实现有效的纳米载体。定量肌肉水平分析表明，巨噬细胞在体内主导从这些铁磁纳米管中吸收 Exomyo，从而协同促进杜氏肌营养不良症小鼠动物模型中的有益肌肉反应。我们的研究结果为基于外泌体的肌肉疾病治疗方法的开发提供了见解，并且总体上强调了旨在优化外泌体生物分布的有效功能性纳米载体的制定。
2.Two weeks of exercise alters neuronal extracellular vesicle insulin signaling proteins and pro-BDNF in older adults with prediabetes.
两周的锻炼会改变糖尿病前期老年人的神经元细胞外囊泡胰岛素信号蛋白和促 BDNF。
[Aging Cell] PMID: 39421964
摘要：患有前驱糖尿病的成年人有罹患阿尔茨海默病和相关痴呆症 (ADRD) 的风险。虽然锻炼可以降低 ADRD 风险，但确切机制尚不清楚。我们测试了短期锻炼会增加前驱糖尿病患者的神经元胰岛素信号和神经元细胞外囊泡 (nEVs) 中的促 BDNF 的假设。21 名患有前驱糖尿病（ADA 标准；75 g OGTT）的老年人（18F，60.0 ± 8.6 岁；BMI：33.5 ± 1.1 kg/m2）被随机分配到 12 个监督工作匹配的连续（n = 13，70% HRpeak）或间歇（n = 8，90% HRpeak 和50% HRpeak，每次 3 分钟）课程，为期 2 周，每天 60 分钟。评估了有氧健身（VO2peak）和体重。禁食一夜后，通过 120 分钟 75 克 OGTT 测定全身葡萄糖耐量（曲线下总面积，tAUC）和胰岛素敏感性（SIis）。从OGTT 的 0 分钟和 60 分钟时间点获取 nEV，并测量胰岛素信号蛋白（即 p-IRS-1、total-/p-Akt、pERK1/2、pJNK1/2 和 pp38）和pro-BNDF 的水平。OGTT 刺激效应是根据蛋白质差异（即 OGTT 60-0 分钟）计算得出的。由于运动强度不影响 nEV 结果，因此将成年人分为一组。运动提高了VO2peak（+1.4±2.0 mL/kg/min，p = 0.008）和胰岛素敏感性（p = 0.01），同时降低了体重（-0.4±0.9 kg，p = 0.04）和全身血糖tAUC120min（p = 0.02）。训练降低了 0 分钟pro-BDNF（704.1 ± 1019.0 vs. 414.5 ± 533.5，p = 0.04）并增加了 OGTT 刺激的 tAkt（-51.8± 147.2 vs. 95 ± 204.5 au，p = 0.01），与此同时 OGTT 60 分钟时的 pAkt/tAkt 也降低了（1.3 ± 0.2 vs. 1.2 ± 0.1 au，p = 0.04）。因此，两周的运动改变了糖尿病前期成年人对葡萄糖摄入的神经元胰岛素信号反应，降低了 pro-BNDF，从而可能降低 ADRD 风险。
3.Brain-tumor-seeking and serpin-inhibiting outer membrane vesicles restore plasmin-mediated attacks against brain metastases.
脑肿瘤搜寻和丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制的外膜囊泡可恢复纤溶酶介导的针对脑转移的攻击。
[J Control Release] PMID: 39236899
摘要：许多化疗和分子靶向药物已用于治疗脑转移，例如抗血管生成凡德他尼。然而，血脑屏障和脑特异性耐药机制使这些全身治疗方法无效。脑转移癌细胞可以模仿神经元上调多种丝氨酸蛋白酶抑制剂并将其分泌到细胞外环境中，以减少局部纤溶酶的产生，从而促进 L1CAM 介导的血管共选并抵抗抗血管生成治疗。在这里，我们开发了脑肿瘤趋向和丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制的外膜囊泡 (DE@OMV)，以穿过血脑屏障，绕过神经元，并通过靶向 GRP94 和波形蛋白专门进入转移性癌细胞。通过特异性地递送地塞米松和恩贝林，在颅内转移区域特异性地发现丝氨酸蛋白酶抑制剂分泌减少、纤溶酶原激活剂产生恢复、L1CAM 显著失活和肿瘤细胞凋亡，从而延缓了脑转移小鼠的肿瘤生长并延长了生存期。该研究通过将脑肿瘤趋化特性与丝氨酸蛋白酶抑制剂/纤溶酶原激活剂/纤溶酶/L1CAM 轴的调控相结合，为脑转移瘤提供了一种强效且高选择性的全身治疗选择。
4.Obesity-induced extracellular vesicles proteins drive the endometrial cancer pathogenesis: therapeutic potential of HO-3867 and Metformin.
肥胖诱导的细胞外囊泡蛋白驱动子宫内膜癌的发病机制：HO-3867和二甲双胍的治疗潜力。
[Oncogene] PMID: 39414985
摘要：子宫内膜癌 (EC) 是美国首屈一指的妇科恶性肿瘤，其中 57% 的病例与肥胖有关。本研究调查了作为致癌蛋白载体的细胞外囊泡 (EV) 分泌物的分子复杂性及其在肥胖介导的 EC 中的作用。了解这些机制对于揭示与肥胖相关 EC 相关的途径至关重要，从而指导创新预防和治疗策略的开发。我们的探索发现，与对照组（无癌症）相比，肥胖 EC 患者的脂肪和子宫组织/血清样本中携带致癌蛋白（TMEM205、STAT5 和 FAS）的 EV 分泌物显著增加。我们发现肥胖介导的 EC 患者、脂肪/子宫组织和血清样本中的 EV 调节蛋白（Rab7、Rab11 和 Rab27a）发生了变化。通过对 45% kcal 高脂饮食 (HFD) 对小鼠影响的 24 周分析，我们观察到 HFD 组小鼠体重增加、脂肪组织增加、子宫角增大、炎症加重。这与脂肪和子宫组织中 EV 分泌水平升高、致癌蛋白 TMEM205、FAS 和 STAT5 表达增加以及肿瘤抑制基因 PIAS3 下调相关。此外，我们的研究证实，脂肪细胞衍生的 EV 增加了 EC 细胞增殖、迁移和异种移植肿瘤生长。此外，我们还发现小分子抑制剂(HO-3867) 或二甲双胍在体外和体内均抑制 EV 分泌，表明当给 HFD 小鼠施用时，高糖或脂肪细胞介导的 EC 细胞增殖显着抑制，体重和脂肪组织积聚减少。此外，HO-3867 或二甲双胍治疗通过改变 EV 调节蛋白的表达和降低致癌蛋白的表达水平来抑制 HFD 诱导的增生（EC 的前体）。这项研究为肥胖介导的 EV 分泌与致癌蛋白表达的机制提供了重要见解，揭示了它们在 EC 发病机制中的作用。此外，它还提供了临床前证据，支持启动针对 EV 的新型疗法研究，旨在预防肥胖介导的 EC。
5.Bioenergetic-active exosomes for cartilage regeneration and homeostasis maintenance.
用于软骨再生和体内平衡维持的生物能量活性外泌体。
[Sci Adv] PMID: 39423269
摘要：软骨再生依赖于充足和持续的生物能量供应来促进细胞分化和细胞外基质合成。软骨细胞在病理条件下经常受到能量应激，其特征是细胞代谢紊乱和三磷酸腺苷 (ATP) 水平降低。然而，迄今为止，调节软骨再生能量代谢的进展有限。在这里，我们开发了生物能量活性外泌体 (Suc-EXO) 来促进软骨再生和体内平衡维持。Suc-EXO 的 ATP 含量增加了 5.42 倍，通过为 TCA 循环提供能量来操纵细胞能量代谢。在持续的能量供应下，Suc-EXO 通过 P2X7 介导的 PI3K-AKT 通路促进 BMSC 软骨发生分化。此外，Suc-EXO 通过 P2X7 介导的 SIRT3 通路改善软骨细胞合成代谢和线粒体体内平衡。在兔软骨缺损模型中，Suc-EXO 包裹的水凝胶显著促进了软骨再生并维持了新软骨稳态，导致 Col2 和 ACAN 丰度分别增加 2.26 倍和1.53 倍。这些发现在调节软骨再生的能量代谢方面取得了重大突破，具有巨大的临床转化潜力。
6.Circulating extracellular vesicle-carried PTP1B and PP2A phosphatases as regulators of insulin resistance.
循环细胞外囊泡携带的 PTP1B 和 PP2A 磷酸酶作为胰岛素抵抗的调节剂。
[Diabetologia] PMID: 39422717
摘要：与腹部肥胖、血脂异常、动脉高血压和高血糖相关的代谢紊乱是导致胰岛素抵抗的危险因素。细胞外囊泡 (EVs) 可能在调节胰岛素抵抗和相关并发症中的代谢信号通路中发挥重要作用。分离并表征患有胰岛素抵抗 (IR 组) 和不患有胰岛素抵抗(n-IR 组) 的个体的循环大 EVs (lEVs) 和小 EVs (sEVs)。通过静脉注射将 lEVs 和 sEVs 注射给小鼠，并分析全身、脂肪组织和肝脏的胰岛素信号传导。分析了磷酸酶在靶组织和细胞中的作用。我们发现，注射 IR 参与者的 lEVs 和 sEVs会损害小鼠的全身、脂肪组织和肝脏的胰岛素信号传导，而 n-IR 参与者的 EVs 没有影响。此外，IR 参与者的lEV 和 sEV 使脂肪细胞大小和脂肪生成基因表达增加了两倍。IR 参与者的 EV 表达两种类型的磷酸酶，即磷酸酪氨酸 1 磷酸酶 (PTP1B) 和蛋白磷酸酶 2 (PP2A)，IR lEV 富含活性形式的 PTP1B，而 IR sEV 主要携带活性 PP2A。阻断 IR lEV 中的PTP1B 活性可完全恢复脂肪细胞中的 IRS1 和 Akt 磷酸化，并通过抑制肝细胞中的巨噬细胞分泌组来减弱胰岛素诱导的 Akt 磷酸化。相反，阻断 IR sEV 中的 PP2A 活性可完全预防脂肪细胞和肝细胞中的胰岛素抵抗。这些数据表明，抑制 IR 参与者的 EVs 携带的磷酸酶可挽救脂肪细胞和肝细胞中的胰岛素信号传导，并指出 IR EVs 携带的 PTP1B 和 PP2A 是针对脂肪组织和肝脏胰岛素抵抗以及肥胖发展的新型潜在治疗靶点。
7.A simplified and efficient extracellular vesicle-based proteomics strategy for early diagnosis of colorectal cancer.
一种简化且有效的基于细胞外囊泡的蛋白质组学策略，用于结直肠癌的早期诊断。
[Chem Sci] PMID: 39421202
摘要：结直肠癌 (CRC) 是全球癌症死亡的主要原因，人们非常需要一种有效的筛查策略来诊断早期 CRC。尽管细胞外囊泡 (EVs) 有望成为早期疾病诊断液体活检最有前途的工具之一，但现有的基于 EV 的蛋白质组学方法在临床样本中的实际应用受到 EVs 高通量分离和检测技术挑战的限制。在当前的研究中，我们开发了一种简化而有效的基于EV 的蛋白质组学策略，用于早期诊断 CRC。专门设计了DSPE 功能化珠子，能够在 10 分钟内从血浆样本中直接捕获EVs，具有良好的重现性和全面的蛋白质组覆盖率。然后将一固相增强样品制备 (SP3) 技术与数据非依赖性采集质谱 (DIA-MS) 相结合，对 EV 蛋白质组进行深入分析和定量。我们从 30 人的队列中（包括 11 名健康对照者、8 名腺瘤性息肉患者和 11 名早期CRC 患者）采用简化的工作流程，可重复量化血浆来源的 EV 样本中的 800 多种蛋白质，从中揭示了用于 CRC 分子诊断的失调蛋白质特征。我们选择了一组 10 种蛋白质标记来训练机器学习 (ML) 模型，该模型在独立单盲验证队列中准确预测了息肉和早期 CRC，诊断准确率高达 89.3%。我们简化而高效的临床蛋白质组学策略将成为快速、准确且经济高效地诊断 CRC 的宝贵工具，并且可以轻松扩展到其他疾病样本，以发现独特的基于 EV 的生物标记。
8.Isolation of CD63-positive epididymosomes from human semen and its application in improving sperm function.
从人类精液中分离CD63阳性附睾体及其在改善精子功能中的应用。
[J Extracell Vesicles] PMID: 39417597
摘要：细胞外囊泡 (EV) 具有高度异质性，不同来源的不同 EV 亚群会介导不同的生物学效应。从混合物中分离不同的 EV 亚群至关重要但具有挑战性。附睾体由附睾上皮分泌，在精子成熟和功能中起关键作用。然而，由于人类附睾组织和附睾液的获取有限，阻碍了对附睾体的进一步研究及其潜在的临床应用。在这里，我们建立了一种基于流式细胞术分选的新策略，以从精液中分离人类 CD63 阳性附睾体。我们确定了 CD52（一种仅在附睾中表达的膜定位蛋白）作为人类附睾体的分选标记。然后，使用流式细胞术分选仪从人精液中分离 CD63 阳性附睾体并浓缩。此外，我们观察到分离的 CD63 阳性附睾体比其他 CD63 阳性精液 EV 亚群更能改善精子功能，证明了从人类精液中成功分离附睾体亚群及其在临床中的潜在应用。
9.Diagnosis of Prostate Cancer Metastasis via Extracellular Vesicles Isolated Using Two-Phase Interface as Membrane-Less Filter.
利用双相界面作为无膜过滤器分离细胞外囊泡来诊断前列腺癌转移。
[Small] PMID: 39403999
摘要：细胞外囊泡 (EV) 是由细胞分泌的纳米级颗粒，越来越多地被认为是有前途的生物标志物。然而，EV 的分离和纯化需要改进，阻碍了它们的实际应用。与其他技术相比，水相双相系统 (ATPS) 提供了一种分离 EV 的方法，纯度和产量都较高，但分离机制不明确限制了效率。为了阐明分离过程并增强基于 ATPS 的 EV 分离，采用了Kramers 理论和 Fick 定律。模拟和实验表明，ATPS中的液-液界面充当 EV 的尺寸截止过滤器，无需膜即可发挥作用。研究发现，粒子快速传输到界面对于快速分离至关重要，但分离相中的这种传输仅依赖于扩散，这会减慢该过程。为了解决这个问题，引入涡流以通过对流增强粒子运动，从而显著提高效率。该方法可从血浆中回收超过 80% 的 EV，并在一小时内去除超过90% 的低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和白蛋白。将这种基于 ATPS 的无膜过滤器应用于前列腺癌患者的血浆，可以量化 EV 上的标志物浓度。使用机器学习，可以比传统的基于 PSA 的方法更准确地区分转移性和非转移性前列腺癌。
10.A multiantigenic antibacterial nanovaccine utilizing hybrid membrane vesicles for combating Pseudomonas aeruginosa infections.
一种利用混合膜囊泡对抗铜绿假单胞菌感染的多抗原抗菌纳米疫苗。
[J Extracell Vesicles] PMID: 39400457
摘要：细菌感染，尤其是由多重耐药病原体引起的细菌感染，对公众健康构成重大威胁。疫苗是对抗这些感染的重要工具；然而，目前尚无针对最常见细菌感染（例如由铜绿假单胞菌引起的感染）的临床疫苗。本文报道了一种多抗原抗菌纳米疫苗 (AuNP@HMV@SPs) 可对抗铜绿假单胞菌感染。这种纳米疫苗利用由巨噬细胞膜囊泡(MMV) 与细菌外膜囊泡 (OMV) 融合而产生的混合膜囊泡(HMV)。HMV 减轻了吸附在 MMV 表面的 OMV 和细菌分泌毒素 (SP) 的毒性作用，同时保留了它们的刺激特性。金纳米粒子 (AuNPs) 可用作佐剂来增强免疫反应，而不会影响安全性。纳米疫苗AuNP@HMV@SPs 可诱导强大的体液和细胞免疫反应，从而破坏细菌细胞并中和其分泌的毒素。在由铜绿假单胞菌引起的败血症和肺炎的小鼠模型中，与包括 OMV 或 MMVs@SPs 和HMV@SPs 在内的对照组相比，AuNP@HMV@SPs 表现出了更优异的预防效果，在败血症中实现了 100% 的存活率，在肺炎中实现了肺细菌负荷减少 99.9% 以上。这项研究强调 AuNP@HMV@SPs 是一种安全有效的抗菌纳米疫苗，可同时针对细菌及其分泌的毒素，并为开发针对多药耐药病原体的多抗原抗菌疫苗提供了一个有希望的平台。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
