糖尿病下肢缺血（Diabetic Limb Ischemia, DLI）是糖尿病常见的严重并发症之一，常导致非创伤性截肢，对患者的生活质量和预期寿命造成重大影响。DLI患者常出现慢性疼痛、难愈性溃疡，甚至在严重情况下导致截肢。目前的治疗手段包括药物、血管腔内介入及开放手术，虽取得一定疗效，但远期效果不理想，且并非适用于所有患者。近年来，外泌体移植因其在缺血性疾病治疗方面展现的潜力备受关注。然而，天然外泌体中负载的生物活性因子（如miRNAs、蛋白质）数量有限且变异性较大，无法始终实现理想的治疗效果。相比之下，工程化外泌体可负载特定治疗因子，确保治疗负载的一致性和针对性，从而提供更优的治疗效果。
近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院血管外科陆信武教授团队在Advanced Healthcare Materials杂志上发表了题为“Netrin1-Enriched Exosomes From Genetically Modified ADSCs as a Novel Treatment for Diabetic Limb Ischemia”的一项研究（2024 Oct 23:e2403521.），首次评估了Netrin1在DLI患者中的潜在作用，并验证了富集Netrin1的工程化外泌体（N-Exos）在DLI治疗中的疗效。研究表明，Netrin1可能在DLI的病理进程中发挥关键作用，而N-Exos或可成为一种新型的非细胞治疗策略。上海交通大学医学院附属第九人民医院血管外科临床型博士后姜易宏、博士生胡佳腾和副主任医师崔超毅为文章共同第一作者。上海交通大学医学院附属第九人民医院血管外科陆信武教授、张省主治医师和上海交通大学系统生物医学研究院许之珏助理研究员为通讯作者。
DLI的病理机制包括内皮功能障碍、炎症及神经病变等，持续高血糖环境下患者血管新生能力受损、侧支循环不足、动脉重塑受限。Netrin1是一种多功能的引导因子，最初在神经系统中发现，参与神经轴突的引导与生长。然而，近年的研究表明，Netrin1在血管新生过程中也扮演重要角色。为此，研究团队首先探讨了Netrin1在DLI中的作用及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力，发现DLI患者血管组织中Netrin1的表达显著降低。然后通过基因改造技术制备了可过表达Netrin1的ADSCs，其生成的富集Netrin1的工程化外泌体（N-Exos）能够显著改善内皮细胞功能、抑制巨噬细胞炎症，并在小鼠模型中促进缺血肢体血管新生和组织重塑，展现出N-Exos作为DLI治疗新方案的潜力。
图一 研究示意图N-Exos显著提升缺血肢体血流灌注、改善肢体功能、降低坏疽和截肢率，并恢复肝肾功能，效果优于天然ADSC外泌体（Exos）。
图二 N-Exos的局部递送增强了DLI小鼠模型的血液灌注并恢复了肢体功能参考文献：Jiang Y, Hu J, Cui C, et al. Netrin1-Enriched Exosomes From Genetically Modified ADSCs as a Novel Treatment for Diabetic Limb Ischemia. Adv Healthc Mater. Published online October 23, 2024. doi:10.1002/adhm.202403521
外泌体资讯网 ADV HEALTHC MATER｜上海交大医学院附属九医陆信武：富集Netrin1的脂肪干细胞外泌体治疗糖尿病下肢缺血
