糖尿病视网膜病变是糖尿病早期并发症之一。这种疾病影响严重，发展到晚期可能导致失明。目前，糖尿病视网膜病变的治疗方法主要局限于晚期，治疗机制单一。干细胞是再生疗法的希望所在，具有全面改善糖尿病视网膜病变的潜力。然而，干细胞直接疗法存在一定的致癌风险。干细胞分泌的外泌体对疾病的总体改善效果与干细胞相似。外泌体可将一些具有生物活性的物质从供体细胞携带到受体细胞或远处器官，调节细胞间的信号传递。外泌体在减轻氧化应激、抑制炎症反应、抑制血管生成、减少细胞凋亡和保护神经组织等方面显示出显著功效。近日，吉林大学孔宁教授团队在International Journal of Nanomedicine杂志上发表题为“Stem Cell-Derived Exosomes: Natural Intercellular Messengers with Versatile Mechanisms for the Treatment of Diabetic Retinopathy”的论文（2024 Oct 24:19:10767-10784），主要介绍了目前利用干细胞外泌体治疗糖尿病视网膜病变的相关实验文献，在文中详细阐述了外泌体针对糖尿病视网膜病变的治疗作用，鉴于其可以通过多种机制改善病变，建议将外泌体疗法作为治疗糖尿病视网膜病变的一种有前景的方法。论文第一作者为吉林大学本科生宋雅萌，孔宁教授为通讯作者。
首先文章表明间充质干细胞培养液中的外泌体具有与间充质干细胞相似的修复能力，且不会致癌。外泌体广泛分布于体液中，几乎所有细胞都会分泌外泌体，外泌体可以通过细胞表面受体将一些信号分子准确地传递到特定的器官细胞，进行细胞间的交流。外泌体尤其富含非编码 RNA，包括 miRNA 和转移RNA。外泌体可以将供体细胞的不同亚群的特定的 RNA 子集传输到受体细胞中。这些 RNA 在外泌体中保持功能完整性，信息通过外泌体与细胞表面受体结合和膜融合在细胞间传递。miRNA 作为关键的信号分子，通过转录和表观遗传两层调控机制对细胞功能产生深远影响。其次文章基于神经血管单元（NVU）的概念阐述了糖尿病视网膜病变的病理特点和相关分子机制。在健康的视网膜中，NVU 细胞之间存在着功能耦合和相互依存关系，它们相互密切配合，以确保视网膜组织的正常代谢活动。持续的 HG 会破坏 NVU 的代谢平衡，导致活性氧（ROS）、炎症介质和各种应激源水平的过度产生，从而造成细胞损伤并最终导致视网膜功能障碍。应激源包括高级糖化终产物 (AGE)、炎症因子、ROS、多元醇途径和蛋白激酶 C (PKC) 这些应激源水平的升高会导致血管损伤和神经损伤，并可能增加眼底血管中血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达。这最终会破坏视网膜屏障。在整个过程中，神经营养因子等因素的减少也会导致神经细胞变性、死亡，最终导致视力丧失。然后文章论述了相关的分子机制包括microRNAs 和Wnt 信号通路。miRNA是一类转录后抑制性RNA，具有多种生物学功能，已被证明在许多疾病的发展过程中发挥作用，因此成为广受重视的治疗靶标。眼科学和分子生物学方面的大量文献表明，miRNA 在 DR 的发展过程中起着至关重要的作用，如诱导氧化应激、引发炎症、导致细胞凋亡、新生血管生成和神经变性。目前已经出现了许多针对特定 miRNA 的 DR 靶向疗法，所有这些疗法都取得了良好的效果。Wnt通路是一种信号通路，在生物体的发育和稳态中发挥着重要作用，它在不同物种间具有保守性，表明它在生物体的信息交流中具有重要作用。Wnt 信号的失调可能与糖尿病视网膜病变患者的氧化应激失衡、病理性血管生成和炎症有关。文章并对过去五年利用外泌体治疗视网膜疾病的研究进行了回顾。大量研究表明，将外泌体送入眼内可显著改善各种视网膜疾病模型。干细胞提取的外泌体保留了干细胞再生疗法的治疗特性，同时减少了免疫原性反应。与细胞相比，外泌体体积更小，结构更简单，因此更容易分离和保存。此外，外泌体的纳米级尺寸使其在给药后能有效靶向特定组织，表现出卓越的靶向能力，不会在肺微血管中积聚，从而降低了肺栓塞的风险。研究表明，干细胞衍生的外泌体可以保护分子不被降解，并通过内吞作用增强细胞摄取。作为一种非侵入性治疗方法，外泌体具有很强的穿越生物屏障的能力。目前，关于使用干细胞外泌体治疗糖尿病视网膜病变的实验文献都汇集了类似的实验结果。外泌体具有广泛的治疗作用，可以通过各种机制治疗糖尿病视网膜病变，在减轻氧化应激、抑制炎症反应、抗血管生成、减少细胞凋亡和保护神经组织方面具有显著效果。综述所有的实验性论文，分门别类整理后得到了如图表所展示的内容。干细胞衍生的外泌体被视网膜细胞吞噬，导致信号分子发生一系列变化，修复高血糖引起的视网膜病变。这些外泌体含有miRNA、蛋白质和其他生物活性分子。相关实验中，受试视网膜神经节层、内丛状层和外核层的病变得到缓解。其次，文章总结了外泌体从试验阶段走向临床应用还需克服的问题。描述了外泌体的各种来源、展示了用于分离和纯化以及修饰外泌体的各种方法。通过选择不同来源的外泌体，然后进行分离、纯化和随后的修饰，就能获得符合特定要求的外泌体，为治疗糖尿病视网膜病变提供了一种潜在的解决方案。最后文章总结，外泌体的前景无疑是广阔的，因为从多种分子机制的角度来看，很难找到如此完美的方法来全面改善一种疾病，尤其是难以预防和控制的糖尿病并发症，希望通过改良能够真正实现外泌体的临床应用。Song Y, Yin C, Kong N. Stem Cell-Derived Exosomes: Natural Intercellular Messengers with Versatile Mechanisms for the Treatment of Diabetic Retinopathy. Int J Nanomedicine. 2024 Oct 24;19:10767-10784. doi: 10.2147/IJN.S475234.外泌体资讯网 Int J Nanomedicine｜吉林大学孔宁教授团队：干细胞衍生的外泌体： 治疗糖尿病视网膜病变的多机制天然细胞间信使
