本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章报道发现Wnt7a存在调控其进入细胞外囊泡的信号肽，能够促进Wnt7a信号的长距离调控；第2篇文章介绍了肿瘤细胞通过释放外泌体调控微环境细胞适应性来增强肿瘤恶性的机制；第4篇文章介绍了衰老成纤维细胞来源的外泌体调控肿瘤进展；第7篇文章介绍了使用多维标记和高内涵成像实现单个细胞外囊泡的分析；第9篇文章介绍了尿源性祖细胞来源细胞外囊泡对猪肾脏移植的优化作用。
1.Identification of the Wnt signal peptide that directs secretion on extracellular vesicles.
识别指导细胞外囊泡分泌Wnt 的信号肽。
[Sci Adv] PMID: 39661666
摘要：Wnt 蛋白是疏水性糖蛋白，但仍能进行长距离信号传导。我们发现，肌肉损伤后，Wnt7a 会分泌到细胞外囊泡 (EV) 表面的长距离区域。我们在 Wnt 中定义了一个在 EV 上分泌所需的信号肽区域，称为外泌体结合肽 (EBP)。将 EBP 添加到无关蛋白质上可指导在 EV 上分泌。棕榈酰化和信号肽不是 Wnt7a-EV 分泌所必需的。外壳蛋白被确定为 EBP 的 EV 结合蛋白。共晶体结构、结合热力学和诱变分析发现，二赖氨酸基序介导 EBP 与外壳蛋白的结合，并且在 Wnt 家族中具有保守功能。我们表明，当 EBP 在体内再生过程中表达时，它是 Wnt7a 生物活性所必需的。总的来说，我们的研究阐明了 EV 上 Wnt 分泌的结构基础和独特性，而不是典型的分泌，为创新的治疗靶向策略和系统性蛋白质递送开辟了途径。
2.Ovarian tumor cells gain competitive advantage by actively reducing the cellular fitness of microenvironment cells.
卵巢肿瘤细胞通过主动降低微环境细胞的细胞适应性来获得竞争优势。
[Nat Biotechnol] PMID: 39653752
摘要：癌症和肿瘤微环境 (TME) 细胞之间的细胞竞争和适应性比较决定了致癌命运。我们之前的研究确定了人类Flower 亚型作为适应性指纹的作用，其中 Flower Win 亚型在肿瘤细胞中的表达导致其比表达 Lose 亚型的 TME 细胞具有生长优势。在这里，我们证明 Flower Lose 的表达和微环境适应性的降低不是预先存在的状况，而是一种癌症诱发的现象。癌细胞通过外泌体介导的癌症特异性长链非编码 RNA Tu-Stroma 的释放主动降低 TME 适应性，Tu-Stroma 控制 TME 细胞中Flower 基因的剪接和 Flower Lose 亚型的表达，从而导致适应性状态降低。该机制控制卵巢癌中的癌症生长、转移和宿主存活。在小鼠中用人源化单克隆抗体 (mAb) 靶向 Flower 蛋白可显着减少癌症生长和转移并提高存活率。尽管存在侵袭性肿瘤细胞，使用 Flower mAb 进行预先处理可以保护腹膜内器官免于发生病变。
3.Exosomal non-coding RNAs (ncRNAs) as potential biomarkers in tumor early diagnosis.
外泌体非编码RNA（ncRNA）作为肿瘤早期诊断的潜在生物标志物。
[Biochim Biophys Acta Rev Cancer] PMID: 39313040
摘要：外泌体是一种携带富含各种非编码 RNA (ncRNA) 的细胞外囊泡，已成为细胞间通讯的重要介质。它们的稳定性、丰度和特异性使外泌体 ncRNA 成为生物标志物发现的有希望的候选者。外泌体 ncRNA 的发现为探索肿瘤早期诊断中的生物标志物开辟了一条新途径。本综述整合了当前关于外泌体 ncRNA 作为各种肿瘤早期检测中潜在生物标志物的作用的知识。我们概述了最近的研究，证明了外泌体 ncRNA 在多种癌症类型中的诊断潜力，强调了它们的敏感性、特异性和早期检测的可行性。本综述强调了外泌体 ncRNA 作为早期肿瘤诊断的非侵入性生物标志物的潜力，为通过及时干预和个性化管理策略改善临床结果铺平了道路。
4.Senescent lung fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis facilitate non-small cell lung cancer progression by secreting exosomal MMP1.
特发性肺纤维化中的衰老肺成纤维细胞通过分泌外泌体MMP1 促进非小细胞肺癌进展。
[Oncogene] PMID: 39663393
摘要：肺癌是特发性肺纤维化 (IPF) 的致命并发症，预后不良。目前的治疗不足以改善合并特发性肺纤维化(IPF-LC) 的肺癌患者的预后。衰老成纤维细胞作为肿瘤微环境中的基质细胞，通过外泌体影响肿瘤进展。有证据表明成纤维细胞衰老是 IPF 的重要机制，我们研究了衰老 IPF 肺成纤维细胞 (患病人肺成纤维细胞，DHLF) 衍生的外泌体对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的影响。我们发现 DHLF 表达显著的衰老标志物，并促进 NSCLC 增殖、侵袭和上皮-间质转化。具体而言，衰老 DHLF 表现出强烈的外泌体分泌，这些外泌体增强了癌细胞的增殖和集落形成能力。蛋白质组学分析显示，DHLF 衍生的外泌体表现出上调的衰老相关分泌表型 (SASP) 因子，特别是 MMP1，它激活表面受体 PAR1。敲除 MMP1 或使用 PAR1 抑制剂可降低 DHLF 衍生外泌体在体内和体外的促肿瘤作用。从机制上讲，MMP1 通过激活 PI3K-AKT-mTOR 通路起作用。总之，我们的结果表明，来自衰老 IPF 成纤维细胞的外泌体 MMP1 通过靶向 PAR1 和激活PI3K-AKT-mTOR 通路促进 NSCLC 增殖和集落形成。这些发现为 IPF-LC 患者提供了一种新的治疗方法。
5.Extracellular vesicles-based vaccines: Emerging immunotherapies against cancer.
基于细胞外囊泡的疫苗：针对癌症的新兴免疫疗法。
[J Control Release] PMID: 39667569
摘要：癌症疫苗是增强针对大多数实体肿瘤的特异性T细胞免疫力的有前途的治疗方法。通过刺激抗肿瘤免疫力、清除微小残留病灶和最大限度地减少不良反应，这些疫苗可以靶向肿瘤细胞，与免疫检查点阻断或其他免疫疗法相结合时非常有效。然而，由于免疫原性差、肿瘤异质性、抑制性肿瘤免疫微环境和无效的递送方法，基于肿瘤细胞的疫苗的开发面临质量问题。相比之下，细胞自然释放的细胞外囊泡 (EV) 被认为是理想的药物载体和疫苗平台。EV 具有高度器官特异性靶向性，可诱导更广泛和更有效的免疫反应，并表现出卓越的组织递送能力。EV 疫苗的开发对于推进癌症免疫治疗至关重要。与基于细胞的疫苗相比，按照良好生产规范(GMP) 生产的 EV 疫苗具有安全性高、易于保存和运输以及来源广泛等优势。本综述总结了 EV 疫苗的最新研究成果及其在该领域的潜在应用。它还重点介绍了用于开发抗癌 EV 疫苗的新型新抗原。
6.Rubicon regulates exosome secretion via the non-autophagic pathway.
Rubicon 通过非自噬途径调节外泌体的分泌。
[Autophagy] PMID: 39667388
摘要：外泌体是小的细胞外囊泡 (EV)，直径为 50-150 纳米，源自多囊泡内体 (MVB) 的腔内囊泡。供体细胞分泌的外泌体被运送到受体细胞，用于转移外泌体货物，例如蛋白质、脂质和核酸。外泌体的货物转移在许多细胞过程的细胞间通讯中起着关键作用；然而，详细的机制仍然很大程度上难以捉摸。在我们最近的研究中，我们发现 RUBCN/rubicon 通过内体募集 WIPI2 来调节外泌体的分泌，从而促进 ESCRT 依赖性的 MVB 形成。我们进一步表明，该途径对于年龄依赖性的外泌体增加至关重要，外泌体转移促衰老的 microRNA，包括 Mir26a 和 Mir486a，并加速受体细胞的细胞衰老。我们的研究结果强调了 RUBCN 在外泌体分泌中的关键作用及其对细胞衰老的影响，并为其对衰老的潜在贡献提供了见解。
7.Direct imaging with multidimensional labelling and high-content analysis allows quantitative categorization and characterizations of individual small extracellular vesicles and nanoparticles (sEVPs).
通过多维标记和高内涵分析的直接成像可以对单个小细胞外囊泡和纳米颗粒 (sEVP) 进行定量分类和表征。
[J Extracell Vesicles] PMID: 39665317
摘要：小细胞外囊泡和纳米颗粒 (sEVP) 是细胞分泌的实体，具有作为诊断生物标志物和治疗载体的潜力。然而，显著的内在 sEVP 异质性阻碍了对其组成和功能的分析和理解。我们对 sEVP 进行多维荧光标记，利用新开发的膜探针结合寡电解质 (COE) 的稳健性，并对 sEVP 阵列进行全内反射荧光 (TIRF) 显微镜检查。这些阵列由单个 sEVP 组成，这些 sEVP 锚定在软材料功能化表面上，几乎没有偏差。然后，我们开发了一种增强算法，用于对单个 sEVP 上的多个标签进行共定位分析，并对粒子内容进行深度分析。我们将来自同一细胞类型的 sEVP 分为七个不同的亚群 - 一些是囊泡，而另一些是非囊泡，我们证明来自四种细胞类型的 sEVP 表现出定量可区分的亚群分布。此外，我们深入了解了每个亚群中的特定粒子特征，包括 CD63 计数、相对粒径、货物的相对浓度以及不同货物之间的相关性。这种高内涵分析揭示了不同细胞类型中 sEVP 亚群的常见货物分选特征，并提出了 sEVP 固有异质性中的新统计数据，可以将 sEVP 与两种癌细胞和两种正常细胞区分开来。总的来说，我们的研究提出了一个强大的单sEVP 表征平台，将高内涵成像与综合分析相结合。该平台有望推进基于 sEVP 的治疗诊断检测，并促进对疾病相关的 sEVP 生物合成和 sEVP 介导的细胞间通讯的探索。
8.Functional transfer of integrin co-receptor CD98hc by small extracellular vesicles improves wound healing in vivo.
通过小细胞外囊泡进行整合素辅助受体 CD98hc 的功能转移可改善体内伤口愈合。
[Matrix Biol] PMID: 39674554
摘要：细胞外囊泡 (EV) 介导细胞间通讯。EV 由脂质双层组成，含有胞浆蛋白和 RNA。研究强调了 EV 在细胞间串扰中的显著作用。在这里，我们发现小型 EV 可以通过其脂质双层转移功能性信号分子并参与皮肤稳态。我们鉴定出一种跨膜蛋白CD98hc（又名 SLC3A2），一种整合素辅助受体（Itgb1和 Itgb3），通过其调节细胞外基质的能力参与表皮稳态，是体内基于 EV 的细胞间通讯的重要介质。我们首先证明健康的真皮成纤维细胞产生和分泌具有外泌体样小型 EV (sEV) 特征的 EV。我们表明 CD98hc，Itgb1 辅助受体，存在于 sEV 的表面，在质膜上转移和稳定。转移的复合物在体外和体内均对受体细胞起作用。事实上，用来自 WT 细胞而非 KO 细胞的 sEV 治疗可挽救在体外 CD98hc KO 真皮成纤维细胞或角质形成细胞中观察到的迁移缺陷。此外，在伤口愈合受损的小鼠模型（表现出愈合缺陷的表皮 CD98hc KO 小鼠和老年小鼠）的伤口边缘注射 sEV 可改善体内伤口闭合。从 sEV 转移的 CD98hc 复合物在注射后至少 7 天保持稳定。因此，我们的研究结果表明，用含有整合素共受体 CD98hc 的 sEV 进行体内治疗可以改善多种皮肤病。
9.Dynamic conditioning of porcine kidney grafts with extracellular vesicles derived from urine progenitor cells: A proof-of-concept study.
利用来自尿液祖细胞的细胞外囊泡对猪肾移植进行动态调节：一项概念验证研究。
[Clin Transl Med] PMID: 39673122
摘要：在限制移植过程中缺血/再灌注 (IR) 损伤的策略中，使用干细胞来调理/修复移植器官的细胞疗法似乎很有前景。我们假设在低温和常温机器灌注期间使用基于尿液祖细胞(UPC) 衍生的细胞外囊泡 (EV) 的细胞疗法可以预防IR 相关的肾脏损伤。我们分离并鉴定了猪 UPC 及其细胞外囊泡 (EV)。然后将它们用于离体猪肾保存模型。肾脏接受热缺血 (32 分钟)，然后通过低温机器灌注 (HMP) 保存 24 小时，然后进行 5 小时的常温机器灌注 (NMP)。进行了三组研究（n = 5-6）：第 1 组（G1）：HMP/载体 + NMP/载体，第 2 组（G2）：HMP/EVs + NMP/载体，第 3 组（G3）：HMP/EVs + NMP/载体。成功从尿液中分离出猪 UPCs 并对其进行了充分表征，其 EVs 具有预期的大小/表型。在单独 HMP、单独 NMP 或两者期间注射 EVs 是可行且安全的，并且不会影响灌注参数。然而，与 G1 相比，G3 中的细胞损伤标志物（LDH、ASAT）降低，并且 G3 肾脏显示出保存的组织完整性，小管扩张和炎症明显减少。但是，肾功能指标（例如常温灌注 5 小时测得的肌酐清除率或 NGAL 灌注液水平）并没有因注射 EVs 而改变。关于灌注液分析，代谢组学分析和细胞因子定量显示与 G1 相比，G3 具有免疫调节特征，并突出了潜在的代谢靶点。在体外，EVs 以及 G3 的灌注液在缺氧后部分恢复了内皮细胞代谢活性。最后，对肾脏活检进行的 RNA 测序显示 G1 和 G3 之间存在不同的特征，EVs疗法的潜在 IR 靶点受到调节。我们展示了 UPC-EVs 在移植前进行低温/常温肾脏调理的可行性/有效性，为将机器灌注与基于 EVs 的细胞疗法相结合进行器官调理铺平了道路。
10.Hypoxia as a critical player in extracellular vesicles-mediated intercellular communication between tumor cells and their surrounding microenvironment.
缺氧是细胞外囊泡介导的肿瘤细胞与其周围微环境之间的细胞间通讯的关键因素。
[Biochim Biophys Acta Rev Cancer] PMID: 39672279
摘要：在过去的几年中，人们越来越关注细胞外囊泡 (EVs) 作为癌症细胞间通讯介质的作用。这些小尺寸的颗粒介导参与恶性肿瘤起始和进展的重要生物活性分子的细胞间转移。缺氧或低氧分压被认为是实体肿瘤的一个显著特征，并已被证明对肿瘤预后和治疗效果有重大影响。事实上，实体肿瘤的高生长率和混乱的新生血管结构导致肿瘤微环境 (TME) 内的氧压大幅降低。为了应对缺氧条件，肿瘤细胞及其周围环境会发展出稳态适应机制，从而有助于建立促肿瘤表型。最新证据表明，肿瘤周围的缺氧微环境可能是癌症患者体内观察到的循环 EVs 水平升高的决定性因素。因此，有人提出，EV 可能在介导响应缺氧条件的细胞间通讯方面发挥作用。本综述重点介绍缺氧 TME 中肿瘤细胞与其周围免疫细胞、内皮细胞和基质细胞群之间建立的 EV 介导串扰。
11.Bacteroides Fragilis Exacerbates T2D Vascular Calcification by Secreting Extracellular Vesicles to Induce M2 Macrophages.
脆弱拟杆菌通过分泌细胞外囊泡诱导 M2 巨噬细胞加剧 2 型糖尿病血管钙化。
[Adv Sci (Weinh)] PMID: 39665119
摘要：2型糖尿病（T2D）中的血管钙化（VC）严重威胁着患者的生命健康，但其发病机制尚不明确，无法从根本上进行有效的治疗。研究发现，2型糖尿病VC患者肠道脆弱拟杆菌（BF）和外周M2型单核细胞/巨噬细胞均显著增高，M2型巨噬细胞被认定为2型糖尿病VC的重要危险因素。BF及其细胞外囊泡（EV）均能促进2型糖尿病VC并促进巨噬细胞M2极化。巨噬细胞清除可显著拮抗小鼠BF EV诱导的2型糖尿病VC。机制上，富含EV的双链DNA（dsDNA）激活干扰素反应刺激因子cGAMP相互作用蛋白1（Sting），促进肌细胞增强因子2D（Mef2d）磷酸化，上调tribbles假激酶1（Trib1）表达，诱导巨噬细胞M2极化。同时，被EV激活的Mef2d靶向并上调促钙化因子Serpine1的表达，从而加重2型糖尿病性VC。临床研究表明，Serpine1在2型糖尿病性VC患者外周血中显著升高，且与2型糖尿病性VC密切相关。综上所述，本研究揭示肠道BF通过EV-Sting-Mef2d通路促进Trib1表达从而诱导巨噬细胞M2极化，并上调丝氨酸蛋白酶抑制剂家族E成员1（Serpine1）表达，从而加重2型糖尿病性VC。该研究结果为优化2型糖尿病VC防治策略提供了新的理论和实验依据。
12.Type I IFN-mediated NET release promotes Mycobacterium tuberculosis replication and is associated with granuloma caseation.
I型 IFN 介导的 NET 释放促进结核分枝杆菌复制并与干酪性肉芽肿有关。
[Cell Host Microbe] PMID: 39637864
摘要：中性粒细胞是结核病患者气道中最丰富的细胞类型。结核分枝杆菌 (Mtb) 感染会诱导中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 的释放；然而，NET 释放对 Mtb 发病机制的分子调控和影响尚不清楚。我们发现，在中性粒细胞感染 Mtb 期间，PAD4 瓜氨酸化组蛋白，使染色质解聚，并以 NET 形式释放，从而可以维持中性粒细胞活力并促进 Mtb 复制。I 型干扰素促进染色质囊泡的形成，从而允许 NET 释放而不损害质膜完整性。对非人类灵长类肉芽肿的分析支持这样一种模型，即中性粒细胞在迁移到肉芽肿时会暴露于巨噬细胞中的 I 型干扰素，从而释放与坏死和干酪性变性相关的 NET。我们的数据显示，NET 释放是抑制 Mtb 发病机制的一个有希望的目标。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
