本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍了细胞外囊泡介导的旁观者细胞焦亡现象，并阐释了其作用机制；第2篇文章研究证明细胞外囊泡通过钙通道和钾通道来维持其结构和功能的稳定性；第4篇文章阐释了一个从外周血分离脑源性细胞外囊泡亚群的策略并从中挖掘了诊断标志物；第6篇文章介绍了食草昆虫通过唾液细胞外囊泡影响植物反应的现象；第7篇文章介绍了细胞外囊泡在蚊媒病传播中的作用；第10篇文章介绍了糖尿病模型中脂肪来源的细胞外囊泡影响心肌功能的作用机制；第12篇文章是一个系列综述，主要介绍阿尔茨海默病的研究进展，其中涉及不少细胞外囊泡的工作，感兴趣的可以了解一下。
1.Transplantation of gasdermin pores by extracellular vesicles propagates pyroptosis to bystander cells.
细胞外囊泡移植 Gasdermin 孔会将细胞焦亡传播至旁观者细胞。
[Cell] PMID: 39742811
摘要：由 gasdermins (GSDM) 介导的细胞焦亡在感染和炎症中起着至关重要的作用。细胞焦亡会触发炎症分子的释放，包括损伤相关分子模式 (DAMP)。然而，细胞焦亡的后果（尤其是白细胞介素 (IL)-1 细胞因子和 DAMP 以外的后果）对炎症的影响尚不明确。在这里，我们展示了体外和体内细胞焦亡从死亡细胞到旁观者细胞的细胞间传播。我们发现，焦亡细胞释放的细胞外囊泡 (EV) 是向幼稚细胞传播溶解性死亡的媒介，从而促进炎症。DNA-PAINT 超分辨率和免疫电子显微镜揭示了焦亡细胞释放的 EV 上的 GSDMD 孔结构。重要的是，焦亡的 EV 将 GSDMD 孔移植到旁观者细胞的质膜上并杀死它们。总的来说，我们证明 GSDMD 孔的细胞间囊泡移植会播散细胞焦亡，揭示出控制疾病相关旁观者细胞死亡的多米诺骨牌效应。
2.Functional large-conductance calcium and voltage-gated potassium channels in extracellular vesicles act as gatekeepers of structural and functional integrity.
细胞外囊泡中的功能性大电导钙通道和电压门控钾通道充当结构和功能完整性的守门人。
[Nat Commun] PMID: 39747826
摘要：细胞外囊泡 (EV) 与细胞间通讯、免疫反应、病毒致病性、心血管疾病、神经系统疾病和癌症进展有关。EV将蛋白质、代谢物和核酸运送到受体细胞中，以有效改变其生理和生物反应。在从供体细胞运输到受体细胞的过程中，EV 会面临不同的离子浓度，这可能会损害其完整性并影响其货物内容。已知 EV 的膜中具有离子通道和转运蛋白，但这些通道在 EV 中的功能和作用尚不清楚。在这项研究中，我们在 EV 的膜中发现了一个功能性的钙激活大电导钾通道 (BKCa)。此外，我们确定 BKCa 对于 EV 的结构和功能完整性至关重要。总之，这些发现确立了离子通道（如 BKCa）在充当守门人并维持 EV 介导的信号传导方面的关键作用。
3.Parallel single-cell metabolic analysis and extracellular vesicle profiling reveal vulnerabilities with prognostic significance in acute myeloid leukemia.
平行的单细胞代谢分析和细胞外囊泡分析揭示了急性髓细胞白血病的脆弱性及其预后意义。
[Nat Commun] PMID: 39738118
摘要：急性髓系白血病 (AML) 是一种复发率高的恶性疾病。在本研究中，我们绘制了CD34+(CD38low/-) AML 细胞的代谢特征和 AML 患者确诊时的循环细胞外囊泡特征。CD34+ AML 细胞表现出高抗氧化谷胱甘肽水平和增强的线粒体功能，这两者都与不良临床结果有关。尽管 CD34+ AML 细胞高度依赖葡萄糖氧化和糖酵解来获取能量，但来自中度和不良风险患者的细胞显示出更高的线粒体依赖性。来自 AML 的细胞外囊泡主要富含干细胞标志物并表达抗氧化剂 GPX3，其特征显示出潜在的预后价值。细胞外囊泡通过谷胱甘肽/GPX4 轴增强线粒体功能和对 CD34+ AML 细胞的依赖性。值得注意的是，来自不良风险患者的细胞外囊泡增强了白血病细胞在体内的植入。在这里，我们展示了一种基于液体“细胞-细胞外囊泡”活检的潜在非侵入性方法，旨在重新定义 AML 中的代谢分层。
4.Blood-derived APLP1(+) extracellular vesicles are potential biomarkers for the early diagnosis of brain diseases.
血液来源的APLP1(+)细胞外囊泡是脑疾病早期诊断的潜在生物标志物。
[Sci Adv] PMID: 39742488
摘要：神经退行性疾病的早期检测需要在外周血中识别特定的脑源性生物分子。在此背景下，我们的研究阐明了淀粉样蛋白前体样蛋白 1 (APLP1)（一种主要位于少突胶质细胞和神经元中的蛋白质）作为细胞外囊泡(EV) 中以前未识别的生物标志物的作用。通过严格的分析，来自人类血清的 APLP1+ EV 被明确确定为来自大脑。APLP1+ EV 的独特小 RNA 表达模式证实了这一说法。这些 EV 中的 miRNA 的假定靶标在大脑中表现出明显的表达，从而强化了它们的神经特异性来源。我们使用 Thy-1 GFP M 系小鼠对我们的研究结果进行了严格的验证，这些小鼠是转基因模型，其中 GFP 表达仅限于海马神经元。这些结果与详尽的数据分析相结合，凸显了 APLP1+ EV 作为脑源性生物标记物的潜力。综合我们的研究结果，APLP1+ EV 不仅被假定为诊断标记，而且被假定为塑造神经退行性疾病诊断未来轨迹的开创性实体。
5.Microenvironmental β-TrCP negates amino acid transport to trigger CD8(+) T cell exhaustion in human non-small cell lung cancer.
微环境β-TrCP抑制氨基酸运输从而引发人类非小细胞肺癌中的CD8+T细胞耗竭。
[Cell Rep] PMID: 39754718
摘要：CD8+T 细胞衰竭 (Tex) 在人类癌症中已被广泛认可，但其潜在机制仍不清楚。在这里，我们证明氨基酸 (aa) 代谢减少和 mTOR 失活是人类非小细胞肺癌 (NSCLC) 中 Tex 的原因。NSCLC细胞阻碍 T 细胞内在转录 SLC7A5 和 SLC38A1，破坏 aa 运输，从而导致 mTOR 失活。此外，YAP1 蛋白的泛素化是 NSCLC 介导的 aa 转运蛋白转录抑制的基础。从机制上讲，NSCLC 细胞将含有 β-TrCP 的外泌体转移到 T 细胞中，诱导 YAP1 泛素化和Tex。因此，抑制癌症相关的 β-TrCP 可有效恢复CD8+T 细胞的抗肿瘤免疫反应并抑制 NSCLC 患者来源的类器官中的肿瘤生长。总之，我们的研究结果强调了 β-TrCP 依赖性机制在控制内在代谢适应和 CD8+ Tex 方面的作用，强调了微环境 β-TrCP 是针对人类 NSCLC 治疗探索的免疫检查点。
6.A small RNA effector conserved in herbivore insects suppresses host plant defense by cross-kingdom gene silencing.
食草昆虫中保存的一种小 RNA 效应子通过跨界基因沉默来抑制宿主植物的防御。
[Mol Plant] PMID: 39754360
摘要：食草昆虫利用唾液效应器来操纵宿主植物的防御。然而，昆虫的小 RNA 是否能作为效应器调节植物与昆虫的相互作用仍不清楚。本文，我们报告了一种在以韧皮部为食的粉虱（Bemisa tabaci）唾液中发现的 microRNA（miR29-b），该 microRNA 可以在进食过程中转移到宿主植物韧皮部中，并微调烟草（Nicotiana tabacum）的防御反应。唾液腺富集的 BtmiR29-b 由 BtDicer 1 产生，并通过唾液外泌体释放到烟草中。一旦进入植物，BtmiR29-b就会劫持烟草 Argonaute 1，以沉默防御基因Bcl-2 相关的 athanogene 4（NtBAG4）。在烟草中，NtBAG4 充当植物激素（水杨酸）SA 和（茉莉酸）JA 的正调节剂，增强植物对粉虱攻击的防御能力。有趣的是，我们还发现 miR29-b 在另一种半翅目昆虫（蚜虫 Myzus persicae）中充当唾液效应物，它也通过降解 NtBAG4 来抑制烟草抗性。此外，miR29-b 不仅在半翅目中高度保守，而且在其他昆虫目中也高度保守，例如鞘翅目、膜翅目、直翅目和蜚蠊目。计算分析表明，miR29-b 也可能靶向其他植物物种中进化保守的 BAG4 基因。我们进一步提供了有关番茄（Solanum lycopersicum）中 BtmiR29-b 介导的 BAG4 裂解和防御抑制的证据。综上所述，我们的研究证明了昆虫保守的 miR29-b 效应子通过跨界沉默宿主 BAG4 基因来微调植物 SA/JA 介导的防御。这些发现为食草动物和其宿主植物之间的防御和反防御机制提供了新的见解。
7.Role of extracellular vesicles in the pathogenesis of mosquito-borne flaviviruses that impact public health.
细胞外囊泡在影响公共健康的蚊媒黄病毒发病机制中的作用。
[J Biomed Sci] PMID: 39754219
摘要：蚊媒黄病毒是一种公共卫生挑战，因为它具有高发性地方性感染、严重的临床后果以及可能出现全球性爆发的风险。黄病毒病的发病机制集中于来自媒介和宿主的细胞因素，它们之间的相互作用仍不清楚。外泌体和微粒是从细胞释放的细胞外囊泡，介导维持体内平衡所必需的细胞间通讯；然而，它们已被证明参与了疾病的形成和发展。本综述重点介绍细胞外囊泡在蚊媒黄病毒病发病机制中的作用：它们如何促进病毒周期的完成、细胞间传播和细胞反应（如炎症、免疫抑制和逃避），以及它们作为生物标志物或治疗剂（抗病毒或疫苗）的潜在用途。我们重点介绍了目前关于细胞外囊泡在登革热病毒、寨卡病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和西尼罗河病毒感染和疾病的不同模型中的功能的研究结果。现有证据表明，细胞外囊泡介导宿主之间的不同功能，构成了理解黄病毒疾病致病机制的新效应物。
8.Exosome-derived long non-coding RNA AC010789.1 modified by FTO and hnRNPA2B1 accelerates growth of hair follicle stem cells against androgen alopecia by activating S100A8/Wnt/β-catenin signalling.
外泌体衍生的长链非编码 RNA AC010789.1 经 FTO 和 hnRNPA2B1 修饰，通过激活 S100A8/Wnt/β-catenin 信号传导加速毛囊干细胞生长，对抗雄激素脱发。
[Clin Transl Med] PMID: 39748192
摘要：雄激素性脱发 (AGA) 发病率的增加对所有性别的人都造成了不良的生理和心理影响。毛囊干细胞(HFSC) 已显示出对 AGA 的临床改善作用。然而，HFSC对抗 AGA 的分子机制仍然不清楚。通过 qRT-PCR 分析评估 lncRNA AC010789.1 在 AGA 毛囊组织中的表达和预后。使用 CCK-8、EdU 和Transwell 分析评估细胞生长。通过生物信息学分析、RIP、RNA pull-down 和 Western blot 分析确认 AC010789.1 与 FTO 介导的 m6A 修饰之间的特异性结合或 AC010789.1 对 hnRNPA2B1、S100A8 和Wnt/β-catenin 信号表达的影响。在无毛小鼠中证实了外泌体载入的AC010789.1促进HFSCs增殖和毛囊再生的作用。我们发现AGA组织样本中lncRNA AC010789.1的mRNA水平降低，但在周围正常组织样本的HFSCs中升高。AC010789.1的过表达（OE）促进了HFSCs增殖、DNA合成和迁移以及K6HF和Lgr5上调，而AC010789.1的敲低则显示出相反的效果。AGA组织样本中总或AC010789.1 m6A水平降低，FTO去甲基化酶上调，但在周围正常组织样本的HFSCs中却显示出相反的结果。FTO OE降低了HFSCs中AC010789.1 m6A水平及其mRNA水平，并消除了AC010789.1诱导的HFSCs增殖。此外，AC010789.1 被鉴定为与 m6A 读取器 hnRNPA2B1 结合，该读取器在 AGA 中下调，但在周围正常组织样本的 HFSC 中上调。hnRNPA2B1 OE 减弱了 AC010789.1 敲低引起的 HFSC 增殖抑制。此外，AC010789.1 可以结合并增强下游 S100A8 蛋白表达，从而介导 Wnt/β-catenin 信号传导以加速 HFSC 增殖。载有外泌体的 AC010789.1 促进小鼠 HFSC 增殖和毛囊再生。我们的研究结果表明，外泌体衍生的 lncRNA AC010789.1 经 FTO 和 hnRNPA2B1 修饰，通过激活 S100A8/Wnt/β-catenin 信号传导促进人类 HFSC 增殖对抗 AGA。
9.The protein circPETH-147aa regulates metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma cells to remodel immunosuppressive microenvironment.
蛋白质 circPETH-147aa 调节肝细胞癌细胞中的代谢重编程，以重塑免疫抑制微环境。
[Nat Commun] PMID: 39747873
摘要：代谢重编程促进癌细胞转移并重塑免疫抑制肿瘤微环境 (TME)。我们在此报告，circPETH 是一种环状 RNA (circRNA)，通过细胞外囊泡 (EV) 从肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 运输到肝细胞癌 (HCC) 细胞，可促进受体 HCC 细胞中的糖酵解和转移。从机制上讲，circPETH 以 m6A 驱动的方式编码的 circPETH-147aa 通过 MEG 口袋促进 PKM2 催化的ALDOA-S36 磷酸化。此外，circPETH-147aa 通过增加 HuR 依赖性 SLC43A2 mRNA 稳定性并驱动细胞毒性 CD8+T 细胞中的蛋氨酸和亮氨酸缺乏来削弱抗 HCC 免疫力。重要的是，通过虚拟和实验筛选，我们发现小分子 Norathyriol 是一种有效的抑制剂，可靶向 circPETH-147aa 表面上的 MEG 口袋。Norathyriol 可逆转 circPETH-147aa 促进的 HCC 细胞获得代谢和转移表型，提高抗 PD1 疗效，并增强细胞毒性 CD8+ T 细胞功能。我们在此表明 Norathyriol 是一种有前途的抗 HCC 药物，有助于减轻晚期 HCC 对免疫检查点阻滞剂 (ICB) 疗法的耐药性。
10.Adipocyte-derived small extracellular vesicles exacerbate diabetic ischemic heart injury by promoting oxidative stress and mitochondrial-mediated cardiomyocyte apoptosis.
脂肪细胞衍生的小细胞外囊泡通过促进氧化应激和线粒体介导的心肌细胞凋亡加剧糖尿病缺血性心脏损伤。
[Redox Biol] PMID: 39740363
摘要：糖尿病通过尚未完全理解的机制增加缺血性心脏损伤。我们最近报道，糖尿病脂肪细胞衍生的小细胞外囊泡 (sEV) 通过促进心肌细胞凋亡加剧心肌再灌注 (MI/R) 损伤。结合体外机制研究和体内概念验证演示，我们确定了糖尿病 sEV 诱导 MI/R 后心肌细胞凋亡的潜在分子机制。成年小鼠被喂食高脂饮食 (HFD) 12 周。sEV 从血浆或附睾脂肪组织中分离出来。HFD 显著增加了血浆和脂肪细胞衍生的 sEV 的数量和大小。在非糖尿病心脏的心肌内注射等量的糖尿病血浆 sEV 显著增加了心脏细胞凋亡并加剧了 MI/R 诱导的心脏功能障碍。糖尿病血浆 sEV 显著激活心脏 caspase 9，但不激活 caspase 8，这表明糖尿病 sEV 通过线粒体途径诱导心脏细胞凋亡。通过心肌内注射从糖尿病脂肪细胞或 HGHL 攻击的 3T3L1 脂肪细胞中分离的 sEV 对这些病理改变进行了表型分析。为了获得糖尿病 sEV 促进心肌细胞凋亡的直接证据，分离的新生大鼠心室心肌细胞 (NRVM) 用 sEV 处理并进行模拟缺血/再灌注 (SI/R)。用来自糖尿病血浆、糖尿病脂肪细胞或 HGHL 攻击的 3T3L1 脂肪细胞的 sEV 治疗心肌细胞显著增强了 SI/R 诱导的细胞凋亡并降低了细胞活力。这些病理效应由 miR-130b-3p（一种在糖尿病 sEV 中急剧增加的分子）模拟物复制，并由 miRb-130b-3p 抑制剂阻断。分子研究确定 PGC-1α（即 PGC-1α1/-a）是 miR-130b-3p 的直接下游靶点，其下调会导致线粒体功能障碍和细胞凋亡。最后，用糖尿病脂肪细胞衍生的 sEV 或 miR-130b-3p 模拟物治疗可显著增强 SI/R 心肌细胞中的线粒体活性氧 (ROS) 产生。相反，用 miR-130b-3p 抑制剂治疗或 PGC-1α 过表达可极大地减弱糖尿病 sEV 诱导的 ROS 产生。我们首次获得证据表明糖尿病 sEV 促进氧化应激和线粒体介导的心肌细胞凋亡，从而加剧 MI/R 损伤。这些病理表型是由 miR-130b-3p 诱导的 PGC-1α 表达抑制和随后的线粒体 ROS 产生所介导的。针对 miR-130b-3p 介导的心肌细胞凋亡可能是减轻糖尿病加剧 MI/R 损伤的一种新策略。
11.Diverse plant RNAs coat Arabidopsis leaves and are distinct from apoplastic RNAs.
多种植物RNA覆盖拟南芥叶片，并且与质外体RNA不同。
[Proc Natl Acad Sci U S A] PMID: 39752527
摘要：双链 RNA 在植物中的转基因表达可诱导真菌病原体中同源 mRNA 的沉默。尽管这种宿主诱导的基因沉默已有充分的记录，但 RNA 从植物细胞的细胞质中穿过宿主细胞和真菌细胞的质膜的分子机制尚不清楚。间接证据表明，这种 RNA 转移可能发生在感染过程的非常早期阶段，在突破宿主细胞壁之前，这表明沉默 RNA可能被分泌到叶子表面。为了评估拟南芥植物是否具有将 RNA 分泌到叶子表面的机制，我们开发了一种分离叶子表面 RNA 和细胞间（质外体）RNA 的方案。该方案产生了丰富的叶子表面 RNA，其 RNA 带型与质外体RNA 不同，这表明它可能直接分泌到叶子表面，而不是通过气孔或水孔渗出。值得注意的是，这种 RNA 与细胞外囊泡或蛋白质复合物均不相关；然而，长度超过 100 个核苷酸的 RNA 物种可以通过超速离心沉淀。此外，二价阳离子螯合剂 EGTA 抑制了沉淀，这表明这些 RNA 可能在叶表面形成凝聚物。这些叶表面 RNA 几乎全部来自拟南芥，但来自不同的基因组来源，包括 rRNA、tRNA、mRNA、基因间 RNA、microRNA 和小干扰 RNA，其中tRNA 特别丰富。我们推测内源性叶表面 RNA 在叶表面不同微生物群落的组装中起着重要作用。
12.Basic Science and Pathogenesis.
基础科学和发病机制。
[Alzheimers Dement]
Alzheimers Dement期刊以“Basic Science and Pathogenesis”为题发表了一系列的综述，其中涉及不少细胞外囊泡的相关研究进展，感兴趣的可以自行搜索阅读。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
