大家新春快乐。本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍了过度训练会引起骨骼肌中含有乳酸化SOEBS3“乳酸体”的增加，从而促进肝纤维化的发生；第2篇文章介绍了短期饥饿通过影响巨噬细胞来源囊泡调控抗PD-L1治疗响应；第4篇文章研究了乳腺癌细胞来源的细胞外囊泡调控脑转移的功能机制；第7篇文章介绍了一个细胞外囊泡携带的环状RNA的功能作用。
1.Muscle-derived small extracellular vesicles induce liver fibrosis during overtraining.
肌肉衍生的小细胞外囊泡在过度训练期间会诱发肝纤维化。
[Cell Metab] PMID: 39879982
摘要：运动对代谢健康的益处与剂量有关。然而，过度训练的不利影响及其潜在机制仍不清楚。在这里，我们表明过度训练会诱发肝纤维化。从机制上讲，我们发现骨骼肌中乳酸的过度积累会导致 SH3 结构域 3 (SORBS3) 的乳酸化，从而引发其液-液相分离 (LLPS)。SORBS3 的 LLPS 增强了其与 flotillin 1 的相互作用，并选择性地促进 F-box 蛋白 2 (FBXO2) 分类到称为“乳酸体”的小细胞外囊泡中。乳酸体通过髓细胞白血病序列 1 (MCL1)-BAX/BAK 信号传导诱导肝细胞凋亡，随后激活肝星状细胞。抑制SORBS3 乳酸化或 FBXO2 可破坏乳酸体形成并缓解过度训练引发的肝纤维化。同样，红景天苷减少肌肉乳酸体形成可减轻过度训练引起的肝纤维化。总之，我们确定了过度训练诱发肝纤维化的过程，突出了肝脏健康的潜在治疗目标。
2.Short-term starvation boosts anti-PD-L1 therapy by reshaping tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma.
短期饥饿通过重塑肝细胞癌中的肿瘤相关巨噬细胞来增强抗 PD-L1 治疗。
[Hepatology] PMID: 39879585
摘要：免疫检查点抑制剂 (ICI) 彻底改变了系统性肝细胞癌 (HCC) 治疗。然而，许多患者对 ICI 疗法有抵抗力。目前尚不清楚饮食疗法（例如短期饥饿 (STS)）与 ICI 相结合是否可以用于治疗 HCC。本研究旨在调查 STS 是否可以使 HCC 肿瘤对免疫疗法敏感。在三种 HCC 小鼠模型、NCG 小鼠和Rag2-KO 小鼠中发现，STS 通过诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAM) 转换为抗肿瘤表型、增强肿瘤细胞的吞噬作用并刺激 CD8+ T 细胞随后的抗肿瘤免疫来减缓肿瘤进展。此外，STS 与抗 PD1/L1 联合使用可抑制肿瘤进展，而抗程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1) 与STS 联合使用时疗效得到改善。从机制上讲，TAM 衍生的外泌体 PD-L1 (exoPD-L1) 会削弱抗 PD-1/L1 的功效。STS 通过调节果糖二磷酸酶 1 (FBP1) /Akt/Rab27a 轴来减弱 TAM 中 exoPD-L1 的分泌。使用两种脂质体递送系统和巨噬细胞过继转移调节 FBP1/Akt/Rab27a 轴可增强抗 PD-L1 反应。我们的研究描述了 STS 的免疫调节作用，并为其作为 HCC 免疫治疗佐剂的应用提供了理论依据。
3.Mannose-modified exosomes loaded with MiR-23b-3p target alveolar macrophages to alleviate acute lung injury in Sepsis.
载有 MiR-23b-3p 的甘露糖修饰外泌体靶向肺泡巨噬细胞以减轻脓毒症中的急性肺损伤。
[J Control Release] PMID: 39870316
摘要：miR-23b-3p (miR-23b) 的抗炎作用在多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中是已知的。然而，其在脓毒症相关急性肺损伤 (ALI) 中的作用及其对 ALI 中巨噬细胞的影响仍未得到探索。本研究旨在评估 miR-23b 在 ALI 背景下对巨噬细胞的治疗潜力。研究发现 ALI 组织内巨噬细胞中的 miR-23b 表达降低。气管内递送 miR-23b 模拟物通过 Lpar1-NF-kB 通路部分抑制 M1 巨噬细胞活化，从而缓解 ALI。有效的递送系统对于延长肺部 miR-23b 活性、减少剂量以及通过专门针对巨噬细胞来最大限度地减少副作用至关重要。然而，目前用于核酸递送的载体系统，包括病毒、脂质载体、聚合物载体和肽载体，由于引发免疫反应而面临局限性。由于安全性、有效性和低免疫原性，外泌体作为领先的基因递送系统引起了广泛关注。我们进一步从骨髓间充质干细胞中分离外泌体，用甘露糖基化配体修饰外泌体以增强 miR-23b 向巨噬细胞的靶向递送。这种方法代表了一种有前途的治疗脓毒症引起的急性肺损伤的新型治疗策略。
4.Breast Cancer-Derived Extracellular Vesicles Modulate the Cytoplasmic and Cytoskeletal Dynamics of Blood-Brain Barrier Endothelial Cells.
乳腺癌衍生的细胞外囊泡调节血脑屏障内皮细胞的细胞质和细胞骨架动力学。
[J Extracell Vesicles] PMID: 39868462
摘要：来自趋脑乳腺癌细胞 (Br-EV) 的细胞外囊泡 (EV) 通过转胞吞作用突破血脑屏障 (BBB) 并促进脑转移。在这里，我们定义了 Br-EV 调节脑内皮细胞 (BEC) 动力学以促进其 BBB 转胞吞作用的机制。用 Br-EV 处理的 BEC 显示Rab11fip2 显著下调，已知可促进囊泡循环至质膜，Rab11fip3 和 Rab11fip5 显著上调，它们分别支持内体区室的结构稳定性并促进囊泡循环和转胞吞作用。使用机器学习和定量全局蛋白质组学，我们确定了 Br-EV 诱导的 BEC 形态、运动性和蛋白质组的新变化，这些变化与 BEC 细胞质和细胞骨架组织和动力学的下降相关。这些结果确定了导致乳腺至脑转移的早期步骤，并确定了可以作为脑转移治疗策略目标的分子。
5.Intercellular Epigenomic Signalling via Extracellular Vesicles During B Cell Maturation.
细胞成熟过程中通过细胞外囊泡进行细胞间表观基因组信号传导。
[J Extracell Vesicles] PMID: 39868437
摘要：细胞成熟对于有效的适应性免疫至关重要。它需要一个复杂的信号网络来通过诱变介导抗体多样化。B细胞还依赖于生发中心内其他细胞的队列。最近，出现了一类由细胞外囊泡 (EV) 介导的新型细胞间信号。研究表明，B 细胞 EV 介导的信号传导参与免疫反应调节和肿瘤发生。然而，B 细胞 EV 的机制作用尚未确定。我们在此研究 B 细胞成熟过程中 B 细胞 EV 的生物学特性和生理功能。我们使用新兴技术在单粒子水平上分析 B 细胞 EV 表面标志物特征、分子货物和 B 细胞成熟中的生理作用。以 RNA-seq 为特征的 EV ncRNA 货物确定了一个 EV 介导的新型非编码 RNA (ncRNA) 调控网络，用于 B 细胞成熟。我们发现，B 细胞 EV 中携带一种之前未鉴定的微RNA (miR-5099) 与一组长 ncRNA 的组合，可能有助于抗体多样化。使用 EV 阻断试验研究了 EV 在 B 细胞成熟中的生理作用，使用不同 EV 来源的互补研究进一步证实了 EV 在 B 细胞成熟中的生理作用和作用方式。
6.Extracellular Vesicles From Bone Marrow-Derived Macrophages Enriched in ARG1 Enhance Microglial Phagocytosis and Haematoma Clearance Following Intracerebral Haemorrhage.
富含 ARG1 的骨髓来源巨噬细胞的细胞外囊泡可增强脑出血后的小胶质细胞吞噬作用和血肿清除作用。
[J Extracell Vesicles] PMID: 39868438
摘要：小胶质细胞吞噬血肿对于脑出血 (ICH) 后的神经功能恢复至关重要，这一过程受中枢神经系统 (CNS) 内外各种因素的调节。细胞外囊泡 (EV) 是细胞间通讯的重要介质，已被证明在 CNS 疾病的发病机制和进展中起着关键作用。然而，内源性 EV 对 ICH 后小胶质细胞吞噬能力的调节作用仍然难以捉摸。本研究利用脑组织来源的 EV 蛋白质组学和单细胞 RNA 测序的多组学分析，发现骨髓来源的巨噬细胞 (BMDM) 可能在 ICH 后通过EV 增强小胶质细胞的吞噬作用。通过阻断 BMDM 并减少BMDM 衍生 EV 中的 ARG1，我们证明了 BMDM在 ICH 后通过 EV 将 ARG1 递送至小胶质细胞来促进吞噬红细胞。研究发现，携带 ARG1 的 EV 可通过促进小胶质细胞中 RAC1 依赖性细胞骨架重塑来增强吞噬作用。总之，这项研究揭示了 ICH 后由 EV 介导的从 BMDM到小胶质细胞的细胞间通讯途径。这为 EV 介导的细胞间通讯机制提供了一种新范例，并表明 BMDM 衍生 EV 在治疗 ICH 方面具有良好的治疗潜力。
7.CircPRKD3-loaded exosomes concomitantly elicit tumor growth inhibition and glioblastoma microenvironment remodeling via inhibiting STAT3 signaling.
载有 CircPRKD3 的外泌体通过抑制 STAT3 信号同时引发肿瘤生长抑制和胶质母细胞瘤微环境重塑。
[Neuro Oncol] PMID: 39868921
摘要：胶质母细胞瘤干细胞（GSC）及其外泌体（exos）参与塑造免疫微环境，这对肿瘤的侵袭和复发至关重要。然而，涉及GSC衍生的外泌体环状RNA（GDE-circRNA）在调节肿瘤微环境（TME）中的研究仍然未知。在这里，我们全面评估了一种新的免疫相关GDE-circRNA在胶质瘤微环境中的意义。通过高通量测序筛选出GDE-circPRKD3，并通过RT-PCR、桑格测序和RNase R测定进行验证。进行了一系列体外和体内实验以研究GDE-circPRKD3的功能。使用RNA-seq、RNA免疫沉淀、多色流式细胞术和蛋白质印迹法探索GDE-circPRKD3对STAT3信号介导的TME重塑的调控。我们在 GSC 外泌体中鉴定出一种 circRNA PRKD3，较低的 circPRKD3 表达预示胶质母细胞瘤患者的预后较差。GDE-circPRKD3 的过度表达显著损害了胶质瘤的生物学能力并延长了异种移植小鼠的存活期。GDE-circPRKD3 以 m6A 依赖的方式与 HNRNPC 结合，加速 IL6ST 的 mRNA 衰变并抑制下游靶标 STAT3。值得注意的是，GDE-circPRKD3 通过重新编程肿瘤相关巨噬细胞来促进 CXCL10 的分泌，进而招募 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞对抗 GBM。此外，脑靶向脂质纳米颗粒递送 circPRKD3 与免疫检查点阻断疗法相结合可实现显着的组合效益。本研究提供了一种新的机制，即GDE-circPRKD3依赖STAT3信号重塑免疫抑制性TME，并为GBM治疗提供了一种潜在的RNA免疫治疗策略。
8.Engineered Immunomodulatory Extracellular Vesicles from Epithelial Cells with the Capacity for Stimulation of Innate and Adaptive Immunity in Cancer and Autoimmunity.
来自上皮细胞的工程免疫调节细胞外囊泡，具有刺激癌症和自身免疫中的先天和适应性免疫的能力。
[ACS Nano] PMID: 39869047
摘要：所有细胞都会产生细胞外囊泡 (EV)。尽管上皮细胞和间充质细胞衍生的同种异体 EV 携带一系列功能性分子（包括数千种蛋白质），但全身给药已被证明是安全的。为了解决上皮细胞衍生的 EV 是否可以被改造以获得诱导免疫反应的能力，我们设计了 293T EV 以容纳免疫调节分子 CD80、OX40L 和 PD-L1。我们证明了这些蛋白质在工程细胞和 EV 中的含量丰富。从功能上讲，工程 EV 有效地引发了人类和鼠类 T 细胞的正向和负向共刺激。在癌症和自身免疫性肝炎的背景下，工程 EV 调节 T 细胞功能并改变疾病进展。OX40L EV 还与抗 CTLA-4 联合用于黑色素瘤小鼠，提供了增强的抗肿瘤活性。此外，我们在 EVs (EVmIM) 中添加了多种免疫调节蛋白，试图在淋巴和骨髓区室中引发免疫反应。含有 CD80、4-1BBL、CD40L、CD2 和 CD32 的 EVmIM 可与黑色素瘤中的 T 细胞和抗原呈递细胞 (APC) 结合，证明了 EVmIM 具有引发抗肿瘤活性的能力。我们的工作提供了证据，表明 EVs 可以被设计成诱导特定的免疫反应，并具有在病理环境中调节免疫细胞功能的转化潜力。
9.Aptamer-Conjugated Exosomes Ameliorate Diabetes-Induced Muscle Atrophy by Enhancing SIRT1/FoxO1/3a-Mediated Mitochondrial Function.
适体结合的外泌体通过增强SIRT1/FoxO1/3a 介导的线粒体功能改善糖尿病引起的肌肉萎缩。
[J Cachexia Sarcopenia Muscle] PMID: 39871746
摘要：肌肉萎缩与2型糖尿病有关，这会降低生活质量并且缺乏有效的治疗策略。之前已确定人脐带间充质基质细胞（hucMSC）衍生的外泌体（EXO）可改善糖尿病引起的肌肉萎缩。然而，EXO的全身应用对患病组织的选择性较低，这降低了其与体内非特异性生物分布相关的有效性和安全性。因此，改善外泌体的靶向性势在必行。在本研究中，利用骨骼肌特异性适体（Apt）探索来自hucMSC的Apt功能化的EXO在糖尿病相关肌肉萎缩中的作用及其具体机制。使用糖尿病db/db小鼠和C2C12肌管探索MSC-EXO或Apt-EXO在缓解肌肉萎缩方面的作用。握力、肌肉重量和肌纤维横截面积 (CSA) 用于评估骨骼肌强度和肌肉质量。进行了肌肉萎缩信号传导（包括 MuRF1 和 Atrogin 1 以及线粒体复合物）的 Western blot 分析和 Seahorse 分析，以研究 MSC-EXO 或 Apt-EXO 对肌肉萎缩的潜在机制。我们发现，MSC-EXO 增加了 db/db 小鼠的握力 (p = 0.0002) 和肌肉质量 (胫骨前肌 (TA) 肌 p = 0.0044，比目鱼肌 (SO) p = 0.002)。它还增加了肌纤维的 CSA（所有纤维 p = 0.0011，慢肌纤维 p = 0.0036，快肌纤维 p = 0.0089）和慢肌纤维至快肌纤维的百分比 (p = 0.0109)。然而，Atrogin 1 (p = 0.0455) 和 MuRF1 表达 (p = 0.0168) 降低。MSC-EXO 激活 SIRT1/FoxO1/3a 信号传导并增强 db/db 小鼠和 C2C12 肌管中的线粒体功能。SIRT1 敲低降低了 MSC-EXO 的有益抗萎缩作用。此外，Apt 结合增加了 MSC-EXO 对肌肉萎缩和肌纤维类型转变的影响结果表明，hucMSC 衍生的外泌体通过增强 SIRT1/FoxO1/3a 介导的线粒体功能改善糖尿病相关的肌肉萎缩，而 Apt 结合增强了 MSC-EXO 对肌肉萎缩的影响。这些发现证明了肌肉靶向 MSC-EXO 在治疗肌肉萎缩方面的治疗潜力。
10.Autophagy activation within inflammatory microenvironment improved the therapeutic effect of MSC-Derived extracellular Vesicle in SLE.
炎症微环境中的自噬激活提高了 MSC 衍生的细胞外囊泡对 SLE 的治疗效果。
[J Adv Res] PMID: 39880074
摘要：开发提高间充质干细胞 (MSC) 衍生的细胞外囊泡 (EVs) 在自身免疫性疾病中的治疗效果的策略引起了越来越多的关注。我们评估了雷帕霉素诱导的系统性红斑狼疮 (SLE) 炎症微环境 (Rapa-SLE) 中的自噬是否会增强 MSC 衍生的 EVs 在 SLE 中的治疗效果。在 MRL/lpr 小鼠中评估所得 EVs (Rapa-SLE-EV) 的治疗潜力。将 Rapa-SLE-EVs 与从用 EV 耗尽的胎牛血清培养的 MSCs 中获得的 EVs (FBS-EV)、从用雷帕霉素处理的 FBS 培养的 MSCs 中获得的EVs (Rapa-FBS-EV) 以及暴露于不含雷帕霉素的 SLE 血清的 EVs (SLE-EV) 进行了比较。评估了各组小鼠的自身免疫反应、肾功能和病理损伤。此外，还对 EV 中抗炎蛋白 IDO1 的作用进行了机制研究。我们发现，与 SLE 炎症微环境的相互作用触发了 MSCs 中的自噬，雷帕霉素治疗进一步增强了自噬。Rapa-SLE-EV 给药显著改善了 MRL/lpr 小鼠的自身免疫反应和肾损伤，优于其他 MSC-EV 组。这种治疗减轻了 SLE 的主要表现，包括降低自身抗体水平以及脾肿大和淋巴结肿大。此外，Rapa-SLE-EV 表现出对血浆炎性细胞因子的卓越抑制作用，保护了肾功能，减轻了病理损伤，并减少了肾小球免疫复合物沉积。从机制上看，Rapa-SLE-EV 对 SLE-B 细胞功能表现出卓越的抑制作用，这得益于抗炎蛋白 IDO1 的高表达，该蛋白已被证实通过 EV 进入 SLE-B 细胞。我们开发了一种新策略来提高 MSC-EV 在 SLE 中的治疗效果，并证实 MSC-EV 的免疫调节功能通过自噬激活和与 SLE 血清微环境的相互作用得到增强，这一过程可能受益于 IDO1 的高表达。
11.Extracellular Vesicles Released by Glioblastoma Cancer Cells Drive Tumor Invasiveness via Connexin-43 Gap Junctions.
胶质母细胞瘤癌细胞释放的细胞外囊泡通过Connexin-43 间隙连接驱动肿瘤侵袭。
[Neuro Oncol] PMID: 39883079
摘要：尽管侵袭性是胶质母细胞瘤 (GBM) 预后不佳的主要决定因素之一，但 GBM 侵袭机制仅部分被理解。在促进细胞间相互作用过程并最终驱动 GBM 侵袭的内在和环境过程中，我们重点研究了细胞外囊泡 (EV) 所起的促侵袭作用，EV 是一类异质性细胞释放的膜状结构，含有各种生物活性物质，可从供体细胞转移到受体细胞。通过球体迁移试验、钙成像和 PYK-2/FAK 磷酸化评估从患者来源的 GBM 细胞系和手术抽吸物中分离的 EV 的促迁移能力。在基于人类皮质类器官的组装体和体内原位异种移植中研究了脑侵袭性。EV分子特征通过多重珠流式细胞术确定。结果揭示了一种自我维持机制，通过自分泌释放和参与从患者来源的细胞系或手术抽吸物中分离的特定大尺寸 EVs (L-EVs) 群体来触发迁移。L-EVs 通过连接蛋白 43-间隙连接 (Cx43-GJ) 调节钙瞬变和 PYK2 的磷酸化激活起作用。与针对 Cx43 半通道的阻断抗体预孵育显示出对 L-EV 介导的 GBM 迁移的剂量依赖性抑制。通过利用患者的手术抽吸物，我们表明只有来自肿瘤细胞的 L-EVs 而不是免疫来源的 L-EVs 会促进肿瘤迁移，对间充质亚型的肿瘤细胞影响更大。我们证明 GBM 细胞释放的 L-EVs 代表了肿瘤相关且独特的自分泌促迁移输入，而不是肿瘤微环境的免疫细胞释放的 L-EVs。
12.NGR-Modified CAF-Derived exos Targeting Tumor Vasculature to Induce Ferroptosis and Overcome Chemoresistance in Osteosarcoma.
NGR 修饰的 CAF 衍生的外泌体靶向肿瘤血管诱导铁死亡并克服骨肉瘤的化学耐药性。
[Adv Sci (Weinh)] PMID: 39889249
摘要：骨肉瘤（OS）化疗耐药是临床治疗的一大难题。本研究旨在探讨利用肿瘤血管靶向肽NGR修饰的癌症相关成纤维细胞（CAFs）衍生的外泌体（exos）递送circ_0004872编码的促进自噬依赖性铁死亡的小肽以逆转OS化疗耐药的潜力。通过结合单细胞转录组分析和高通量测序，鉴定出与化疗耐药相关的circ_0004872。后续实验表明，该环状RNA（circRNA）编码的小肽可以通过促进自噬依赖性铁死亡的机制增强OS细胞对化疗的敏感性，从而有效逆转化疗耐药。此外，体外和体内实验结果证实，NGR 修饰的 CAFs 衍生的外泌体包裹 circ_0004872-109aa 可有效递送至肿瘤细胞，从而提高靶向治疗效果。这项研究不仅为克服 OS 化疗耐药性提供了一种新策略，还凸显了利用外泌体包裹进行药物递送的潜在应用价值。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
