高糖环境诱导的血管内皮细胞葡萄糖代谢紊乱和氧化应激损伤是导致内皮功能障碍，继而造成糖尿病溃疡局部血管难以形成，肉芽组织无法新生，创面经久不愈的关键因素。另一方面，糖尿病伤口内源性电场缺失将导致再上皮化和真皮形成失效，因此以新生微血管为核心成分的真皮肉芽组织难以形成及被上皮层覆盖，形成不愈性溃疡创面。截至目前，能够纠正和逆转高糖环境下的内皮细胞功能障碍，促进血管新生的药物鲜有报道，局部使用生长因子蛋白仍面临成本高、稳定性低、存在潜在的生物风险等挑战。合成型纳米材料虽已被广泛研究作为纳米药物或药物递送载体用于促进血管新生，但仍面临材料自身或降解产物可能有潜在副作用，效能单一等瓶颈问题。而通过整合自供电和导电材料在伤口提供电刺激的体系具有缓慢或不可降解，生物相容性受限，难以与药物适配实现临床的联合应用。
针对以上瓶颈问题，浙江大学彭丽华团队基于对核酸药物、智能制剂与中药促组织再生的多学科交叉研究基础，开展了中药外泌体的系列原创探索研究，发现并揭示了人参、葛根等多种中药外泌体通过跨界传递植物中药小核酸重要功效物质，调控哺乳动物细胞靶基因与下游蛋白，进而发挥促神经、血管与组织再生重要治疗作用的功效、机制与分子靶标。首次提出了中药外泌体同时作为新型纳米中药与天然纳米载体的新概念与新理论，并构建了中药外泌体与中药小核酸制剂的新框架。
近日，该团队基于前期对人参外泌体的系列研究成果，进一步通过人参外泌体血管内皮靶向工程化修饰，并设计构建了无线热电智能水凝胶，将工程化人参外泌体装载于无线热电水凝胶，构建了一种可穿戴的热电智能人参外泌体敷料。该体系不仅能够精准递送人参外泌体调控高糖环境中病变的血管内皮细胞逆转其血管新生障碍，也可通过无线无源定向自发电凝胶重构伤口内源性电场促进皮肤细胞及其胶原的有序新生，多角度促进肉眼组织再生，即调控难愈性糖尿病溃疡修复的关键环节，实现溃疡的最终愈合与功能重建。相关工作以“Wireless Thermoelectric Hydrogel Recreates Biomimetic Electric Field and Angiogenic Signal Accelerating Diabetic Ulcer Repair”为题发表在Advanced Functional Materials（IF：18.5）期刊。
可穿戴智能热电外泌体敷料促糖尿病溃疡局部肉芽组织再生新概念示意图
研究首先针对人参外泌体自身缺乏靶向性，局部应用中其他细胞竞争性摄取可能导致生物利用度降低的问题，采用血管内皮靶向粘附肽修饰改造，构建了能够精准识别病变内皮细胞的工程化人参外泌体，显著增强了其逆转内皮功能障碍和促进血管新生的效能。
图1. 血管靶向的工程化人参外泌体的制备表征与智能热电外泌体敷料的构建评价
与此同时，合成光交联甲基丙烯酰化透明质酸和聚醚F127二丙烯酸酯并构建具有形状适应性的生物可降解凝胶基质。通过凝胶内部羧基的电荷吸附构建“阳离子陷阱”，将提供迁移离子的氯化钠电解质和提供光热反应的吲哚青绿进一步嵌入水凝胶，利用光-热转换产生的温差效应，原位形成可控无线定向电场。
图2. 无线热电水凝胶的及“阳离子陷阱”介导的无线定向电场构建与表征
通过将血管靶向人参外泌体装载在无线热电水凝胶中构建可穿戴的智能热电药物敷料，应用于糖尿病小鼠溃疡模型，结果证明，可穿戴智能热电敷料显著促进糖尿病溃疡的再上皮化、真皮形成和新生血管网络重建，新生的微血管作为主要的新生组织配合迁移而来的成纤维细胞及其分泌的胶原蛋白进一步促进了创面局部肉芽组织再生，加速了溃疡愈合过程中的关键步骤。
图3. 智能热电人参外泌体敷料重构定向电场促进糖尿病溃疡再上皮化和真皮形成
图4. 智能热电人参外泌体敷料促进糖尿病溃疡血管新生和肉芽组织再生
利用单细胞技术深度解析了通过激活转录因子PPARg介导的胶原基质重塑、血管再生和炎症免疫调节等过程是可穿戴智能热电敷料促进糖尿病溃疡组织再生的关键分子机制之一。
图5. 智能热电人参外泌体敷料促糖尿病溃疡愈合的细胞分子机制
这项研究提出了一种利用光-热-电级联效应构建无线无源电场，并复合工程化中药外泌体，构建电信号-生物信号集成的仿生治疗体系的新策略，并通过应用于难愈性溃疡的治疗进行了概念验证，不仅为外泌体的自身工程化修饰与联合智能生物材料构建外泌体智能制剂提供了新策略与科学依据，也为热电材料应用于生物医药构建智能穿戴式药械提供了新思路与技术依据。人参外泌体被证明作为一种新型纳米中药与天然载体，在器官与组织再生修复领域具有广阔的应用与转化前景。
参考文献：
Wireless Thermoelectric Hydrogel Recreates Biomimetic Electric Field and Angiogenic Signal Accelerating Diabetic Ulcer Repair. Advanced Functional Materials, 2025, 2425610. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202425610.
外泌体资讯网 Adv Funct Mater|浙江大学彭丽华团队：可穿戴的智能热电人参外泌体敷料高效促进难愈性溃疡局部肉芽组织的新生与修复重建
