牙周炎是全球第六大常见疾病，危害牙齿和全身健康。然而牙周炎的病理机制尚不明确，针对其发病机制的治疗措施也很有限。
空军军医大学口腔医院金岩教授、轩昆教授、隋秉东副教授课题组在国家自然科学基金重点项目（81930025）等的支持下，长期致力于Gli1+间充质干细胞在组织稳态维持和再生修复中的作用研究。Gli1+细胞是特异性表达Hedgehog信号通路下游转录因子Gli1的间充质干细胞亚群，广泛分布于全身多个组织器官。课题组2020年发表在Stem Cell Reports上的研究首次提出Gli1+细胞可以促进H型血管的形成从而支持骨发育及再生，揭示了组织再生中间充质干细胞与血管相互协调的新机制。同期发表在Cell Proliferation上的研究揭示了牙周组织Gli1+细胞亚群具有力学响应特性，能够通过调控骨重塑介导正畸治疗中的牙周适应性改建。2024年发表于Small上的研究聚焦临床难题，构建脱位牙再生模型，证实移植的SHED细胞聚合体通过分泌发育赋能囊泡（CA-EVs），动员募集宿主Gli1+细胞至牙周损伤部位，并且增强Gli1+细胞迁移、增殖和分化等生物学功能，进而促进牙周组织再生。然而，尽管已系统解析了Gli1+细胞在生理性骨和牙周组织再生以及稳态维持中的关键作用，但其在牙周炎病理性炎症微环境中的功能仍不明确。
近日，金岩教授、轩昆教授、隋秉东副教授领衔课题组在国际免疫研究重要期刊Cellular & Molecular Immunology（IF=21.8）发表了题为“Inflammation-triggered Gli1+ stem cells engage with extracellular vesicles to prime aberrant neutrophils to exacerbate periodontal immunopathology”的研究论文，揭示Gli1+细胞在牙周炎病理炎症微环境中具有重要的免疫调控作用。该研究发现Gli1+细胞能够快速响应牙周组织微环境的变化，通过释放细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）介导中性粒细胞在牙周组织的过度募集和异常功能活化，进而加重牙周炎。该研究为牙周炎的病理机制提供了新的见解，为炎症性疾病中间充质干细胞与免疫细胞相互作用提供了新的实验依据，并为牙周炎的治疗提供了新的潜在靶点。
Gli1+细胞是重要的间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）亚群，在牙生长发育、损伤修复和组织改建过程中发挥了关键作用，然而其在牙周炎中的功能尚不清楚。该研究首先利用示踪Gli1+细胞及其子代细胞的转基因小鼠（Gli1-CreERT2；mT/mG）建立牙周炎模型，首次揭示牙周Gli1+细胞在炎症微环境中呈现快速响应特征（增殖活性显著增强，成骨分化能力明显降低，并与浸润的中性粒细胞形成紧密的空间关联）；而后基于特异性敲除Gli1+细胞的转基因小鼠模型（Gli1-CreERT2；Rosa-DTA），证明Gli1+细胞促进牙周组织中性粒细胞过度募集和异常功能活化，从而加重牙周组织破坏进程的作用模式；随后利用Gli1+细胞特异性EVs分泌缺陷的转基因小鼠模型（Gli1-CreERT2；Rab27afl/fl）和分离提取LPS预刺激的Gli1+细胞释放的EVs，揭示Gli1+细胞分泌的EVs膜表面携带CXC趋化因子配体1（CXCL1），通过作用于中性粒细胞的CXC趋化因子受体2（CXCR2）介导中性粒细胞的过度募集和异常功能活化的分子调控机制；最后通过小分子抑制剂GANT61抑制Gli1+细胞，成功减缓牙周炎病理进程，证明Gli1+细胞是牙周炎的潜在干预靶点。
图1 研究发现示意图
在该研究中，空军军医大学金岩教授、轩昆教授、隋秉东副教授为论文的共同通讯作者，蔡欣悦硕士研究生、郑晨曦讲师、郭皓研究员为论文的共同第一作者。论文致谢科技部重点研发计划项目（2022YFA1104400）、国家自然科学基金项目（82401201、82370949、82371020、82100969、82100992）、陕西省青年科技新星项目（2024ZC-KJXX-122）、陕西省重点研发计划项目(2023-YBSF-489)中国博士后科学基金（BX20230485）、空军军医大学“快响”研究项目（2023KXKT017、2023KXKT090）的支持。团队长期欢迎研究生报考和优秀博士后、科研助理加入团队，有意向可发送简历至隋秉东老师（bingdong1221@163.com）。
参考文献：
Inflammation-triggered Gli1+ stem cells engage with extracellular vesicles to prime aberrant neutrophils to exacerbate periodontal immunopathology. Cell Mol Immunol. 2025 Feb 27. doi: 10.1038/s41423-025-01271-0.
外泌体资讯网 Cell Mol Immunol｜空军军医大学金岩/轩昆/隋秉东团队：炎性Gli1+细胞释放细胞外囊泡加重牙周炎免疫病理进程
