肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管抗程序性死亡-1及其配体1（PD-1/L1）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，但许多患者并未直接获益。多项研究阐明了通过调节肠道微生物群来改善抗肿瘤免疫反应的新策略。然而，关于肠道微生物群如何远程影响肺癌微环境并调节免疫治疗反应，仍存在较大争议。来自堪萨斯大学医学中心发现，肠道共生菌双歧杆菌来源的细胞外囊泡（Bif.BEVs）可以增强抗PD-1疗法在NSCLC中的治疗效果，包括调节关键细胞因子的表达、激活免疫相关通路、上调PD-L1表达、抑制血管生成和免疫抑制通路等。这些发现为利用肠道菌群调节免疫治疗提供了新的思路，并为未来开发基于Bif.BEVs的免疫治疗策略奠定了基础。相关内容以“Gut commensal Bifidobacterium-derived extracellular vesicles modulate the therapeutic effects of anti-PD-1 in lung cancer”为题在线发表于4月12日的国际知名综合性学术期刊Nature Communications杂志上。
过去十年里的研究在肺癌治疗方面取得了关键性的进展，大大提高了患者的总体生存率。使用免疫检查点抑制剂（ICIs）进行的免疫治疗，靶向程序性死亡受体-1及其配体1（PD-1/L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），已成为包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种癌症常规治疗的首选方法。这些免疫检查点抑制剂通过延长患者生存期，证明了其疗效。然而，只有少部分癌症患者能够直接从免疫治疗中获益，偶尔出现的严重免疫相关不良事件（irAEs）可能进一步限制其治疗价值。因此，急需寻找可调节肿瘤免疫的治疗方法，增强ICI治疗效果，这对临床治疗具有重要意义。
微生物，特别是肠道微生物群，已显示出调节癌症免疫治疗的潜力。例如，Sivan等人在2015年证明了肠道中的共生双歧杆菌（Bifidobacterium，Bif.B）可以增强抗PD-L1治疗的抗肿瘤效应。此外，在结肠炎模型中，Bif.B缓解了肠道免疫病理，但没有影响抗CTLA-4治疗的抗肿瘤反应。这些发现得到了来自人体研究的支持，研究表明，Bif.B在对免疫检查点抑制剂反应良好的NSCLC患者中更为丰富。研究团队前期临床研究也发现，富集这种细菌属与较少的免疫相关不良事件（irAEs）相关。这些研究共同强调了肠道微生物群在调节宿主免疫状态和癌症免疫治疗反应中的作用，证明了本研究中重点关注Bif.B的合理性。此外，由于Bif.B作为益生菌在市场上可供购买，它为临床应用提供了一个实际的选择。
肿瘤微环境（TME）或肿瘤免疫微环境（TIME）决定了免疫治疗的反应。由于肠道微生物群栖息在肠道内，而细胞紧密连接和覆盖肠上皮的粘蛋白层阻止其穿越肠道屏障，因此肠道微生物群如何远程影响肺癌的TIME及其后续的免疫治疗反应仍然不清楚。虽然细菌代谢物（例如短链脂肪酸，SCFA）、局部激活的免疫细胞迁移以及细胞因子/趋化因子的变化都被推测可能解释肠道微生物群对癌症免疫治疗的影响，但我们在此提出了一种替代模型，涉及细菌来源的细胞外囊泡（BEVs），以将肠道微生物群远程连接到NSCLC的TIME。
所有真核和原核细胞都通过细胞组件与周围环境不断互动，其中细胞外囊泡（EVs）的产生、摄取和分泌是一个基本特征。细菌与宿主细胞之间的通信发生在直接接触或通过释放各种代谢物、核酸-DNA-RNA、蛋白质、毒素、脂聚糖和膜小泡的方式。无论是革兰氏阳性还是阴性细菌都可以释放细胞外囊泡，细胞外囊泡由细胞膜和细胞质组成，大小范围在10-400纳米之间。这些细胞外囊泡能够将大量免疫刺激或调节信号从供体细胞传递到受体细胞，从而进一步调节哺乳动物宿主细胞的免疫反应，使其成为潜在的免疫治疗剂。
在本研究中，研究人员旨在阐明源自革兰氏阳性细菌Bif.B（Bif.BEVs）的细胞外囊泡如何远程调节NSCLC的TIME及其对抗PD-1免疫治疗的后续反应。研究团队采用二维细胞培养、三维类器官和体内同种小鼠模型的逐步方法来阐明这一过程。这些Bif.BEVs主要通过依赖于发动蛋白dynamin的内吞作用被肺癌细胞摄取，并通过TLR4-NF-κB通路上调PD-L1的表达。Bif.BEVs还可以有效地穿透小鼠肠道和患者来源的肺癌类器官。通过口服给药，这些Bif.BEVs在小鼠肿瘤中积累。在同种异体小鼠模型中，发现Bif.BEVs通过调节关键细胞因子、免疫反应和致癌通路，与抗PD-1协同作用，并增加肿瘤浸润的CD8+T细胞数量。因此，该研究确定了Bif.BEVs与肿瘤微环境之间的联系，提供了一种替代机制来解释肠道微生物群如何影响免疫治疗反应，特别是对于解剖位置远离肠道的肿瘤。
尽管本文揭示了Bif.BEVs在肺癌免疫治疗中的重要作用，但研究也指出，TIME是一个高度复杂的生态系统，涉及多种细胞类型和分子通路，目前的研究仅涉及其中的一部分。未来研究需要进一步探索更多细胞类型和分子机制，以全面理解Bif.BEVs在免疫治疗中的作用。
参考文献： Gut commensal Bifidobacterium-derived extracellular vesicles modulate the therapeutic effects of anti-PD-1 in lung cancer. Nat Commun. 2025 Apr 12;16(1):3500.
