模式图：调控细胞坏死的MLKL基因促进外泌体的产生，促进细胞生存
肿瘤坏死因子（TNF）细胞因子家族诱导细胞死亡的机制，是触发程序性坏死细胞死亡的一个信号通路。不同于被这些细胞因子激活的外源性凋亡细胞死亡途径，这种细胞死亡信号的启动和执行是由半胱氨酸蛋白酶中的caspase家族成员介导，通过蛋白激酶RIPK3以及RIPK3介导的假激酶（pseudokinase）MLKL的磷酸化的诱导促进了细胞坏死途径。一些凋亡诱导剂可通过蛋白激酶RIPK1来激活RIPK3。外源性凋亡通路中的关键酶Caspase-8会抑制程序性坏死（necroptosis）的产生。
参与坏死信号途径的蛋白质的体内功能研究表明，该途径的激活会引发炎症。研究发现，RIPK1激酶基因的缺失或者用药物阻断RIPK1的激酶功能，能够改善多种炎症性病理状况。相反，发研究现caspase-8或FADD（caspase-8结合的衔接蛋白）的缺失可以引发炎症，而且这一现象可以通过相关基因Ripk1，Ripk3或Mlk1的缺失来抑制。
除了上述的常规途径，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现，MLKL还用于促进胞内体的功能以及细胞外囊泡（EVs）的产生，并且这是独立于RIPK1或RIPK3的。RIPK3对MLKL的磷酸化进一步增强EV产生，这个过程不同于细胞死亡途径之，促使磷酸化的MLKL分子进入到EV中，从而促进细胞生存。这一结果发表在最新的Immunity杂志上。
在树突状细胞中，通过RIPK3对MLKL的磷酸化，促使NLRP3炎性体（inflammasome）的组装以及白细胞介素IL-1β和IL-18的释放，并且没有任何细胞死亡迹象。在该研究中，研究人员发现，通过EV释放的被RIPK3磷酸化的MLKL，会拮抗该蛋白质（即MLKL）的坏死功能;这样在树突状细胞中，MLKL限制了细胞死亡过程。
图：RIPK3磷酸化的MLKL促进EV的产生以及白介素的释放
总而言之，假激酶MLKL在蛋白激酶RIPK3磷酸化后的激活会触发细胞坏死，这是一种程序性细胞死亡形式，进而细胞膜破裂释放细胞内成分。研究人员发现MLKL还与胞内体有相关性并控制着内吞蛋白的转运，从而增强受体和配体的降解，调节其诱导的信号并促进细胞外囊泡的产生。这种作用被发挥在两个层面：独立于RIPK3的和由RIPK3触发的，在后者情况下MLKL与胞内体结合增强，并且发现其可以结合运输所需的胞内体分选复合物（ESCRT）蛋白质和蛋白酶，并与它们一起从细胞中排出。研究人员认为磷酸化的MLKL在细胞外囊泡中的释放有自我限制自身的坏死活性的机制。
参考文献：Yoon S, Kovalenko A, Bogdanov K, Wallach D. MLKL, the Protein that Mediates Necroptosis, Also Regulates Endosomal Trafficking and Extracellular Vesicle Generation. Immunity. 2017 Jun 22.
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