弥漫性大B细胞淋巴瘤的化疗耐药是一个迫切需要解决的问题，确定新靶点和治疗方法尤为重要。近日，来自中南大学湘雅医学院的研究人员在Epigenomics杂志发表文章，分析了外泌体中的miRNA在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的表达谱、临床病理学特征和化学疗效，揭示了可以预测化疗疗效的外泌体miRNA生物标记物。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是一种侵袭性恶性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的35-40％。根据2008年的WHO分类，DLBCL亚型根据基因表达谱分类为活化的B细胞样亚型/生发中心B细胞（GCB）样亚型以及其他亚型。最近，研究人员确定了DLBCL中的四种遗传亚型，包括MCD型（MYD88L265P和CD79B突变的共同发生）/BN2型（BCL6融合和NOTCH2突变/N1型（NOTCH1突变）和EZB型（EZH2突变和BCL2易位）。 DLBCL患者的标准治疗是R-CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星长春新碱和泼尼松，与抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合）。虽然DLBCL可以在超过50％的病例中治愈，但多达三分之一的患者由于化学抗性而转变为复发和难治性肿瘤。现有的预后指标，即国际预后指数（IPI）只能预测生存时间而不能预测治疗效果。确定新靶点和治疗方法以增强DLBCL化学敏感性是目前迫切需要解决的问题。
miRNA是长度为19-24nt的小的单链非编码RNA。 miRNA在转录后水平起作用，它们参与许多生物过程如细胞增殖和凋亡。此外，已发现miRNA与癌症化学敏感性密切相关。外泌体是由几乎所有类型的细胞分泌的小的脂质双层囊泡。外泌体直径约为40-100nm，含有蛋白质、miRNA、mRNA等。外泌体通过转移功能蛋白、miRNA和其他物质来增强细胞与细胞间的联系。外泌体可能在肿瘤发展和治疗敏感性中发挥多种作用。一项研究表明，在DLBCL中，外泌体通过包装多柔比星并将其从细胞中排除来减弱化疗功效。然而，外泌体miRNA在DLBCL化学抗性中的作用尚未阐明。
在这项研究中，研究人员建立了一种R-CHOP耐药的DLBCL细胞系，称为SU-DHL-2/R，并进行了二代测序（NGS），以鉴定SUDHL-2 / R与其亲本SU-DHL-2细胞系分泌的外泌体中差异表达的miRNA。。然后，通过定量实时PCR（qRT-PCR）检测了差异显著的miRNA，分析了它们与DLBCL患者的临床病理学特征的关系，并评估了它们预测治疗效果的能力。研究人员的结果发现了37种显著上调的miRNA和17种下调的miRNA。在验证的四种上调的miRNA中，研究人员发现miR-99a-5p和miR-125b-5p显著上调。 DLBCL患者血清中外泌体miR-99a-5p和miR-125b-5p水平升高与无进展生存时间相关，并且可以预测化疗疗效。因此，外泌体miR-99a-5p和miR-125b-5p可用作DLBCL的生物标志物。
图：耐药与敏感DLBCL细胞系的外泌体差异miRNA可预测预后
参考文献：Feng Y, Zhong M, Zeng S, Wang L, Liu P, Xiao X, Liu Y. Exosome-derived miRNAs as predictive biomarkers for diffuse large B-cell lymphoma chemotherapy resistance. Epigenomics. 2018 Sep 13.
